哌柏西利是全球上市的首个CDK4/6抑制剂，基于II期研究PALOMA-1的突破性疗效结果，2015年2月，美国FDA加速批准哌柏西利联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗；同年2月，基于III期研究PALOMA-3的结果，FDA进一步批准哌柏西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗。此次获得SDA批准，哌柏西利将成为首个在中国上市的CDK4/6抑制剂，哌柏西利联合AI将成为中国HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者治疗的新标准。

随机Ⅲ期研究PALOMA-2评估了哌柏西利与来曲唑联用作为ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗的疗效和安全性，入组患者随机2：1分配至哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组。PALOMA-2研究达到了主要终点，结果发表于新英格兰医学杂志，哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组患者的中位PFS分别为24.8个月和14.5个月（P<0.000001），相比于安慰剂组，哌柏西利组降低了42%的疾病进展或死亡风险。此外，哌柏西利+来曲唑组相比于安慰剂+来曲唑组显著改善患者的可测量病灶ORR（60.7% vs 49.1）。

在PALOMA-2研究中，哌柏西利+来曲唑联合方案的总体耐受性较好，36%的患者因任何级别的不良事件（AE）而减量；与AE相关的永久停药患者比例两组分别为9.7% vs 5.9%（安慰剂+来曲唑）。哌柏西利的最常见（≥2%）的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和感染。

PALOMA-2研究中入组了部分亚洲女性患者，在亚洲患者中进行的亚组分析结果于2016年ESMO Asia大会报道。与全球患者的疗效数据一致，哌柏西利+ 来曲唑组对比安慰剂哌柏西利+来曲唑组，mPFS延长11.8个月，分别为25.7个月 vs. 13.9个月（P=0.007），疾病进展或死亡风险下降52%。来自PALOMA2和PALOMA3两项研究中的亚裔患者安全性分析数据显示，接受哌柏西利治疗的亚裔患者，3-4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率略高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性。

哌柏西利是一个首创的口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），阻断细胞的继续分裂，起到肿瘤细胞杀灭作用。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转化。在ER+乳腺癌中，CDK4/6表现为过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

• PALOMA-1研究

PALOMA-1为一项随机对照、开放的II期研究，入组165例绝经后ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，要求患者在晚期疾病阶段未接受过系统性治疗。研究分为2个队列，队列1仅要求患者为ER+/HER2-；队列2要求患者的肿瘤携带CCND1扩增和/或p16缺失。两个队列的患者均1：1随机分为两组：接受来曲唑单药（连续给药2.5 mg /天）或联合哌柏西利125 mg/天，治疗3周后休息1周，直至疾病进展。分层因素包括疾病转移部位和无病生存期。主要终点为意向性人群（ITT人群）中研究者评估的PFS。在进行了计划外的中期分析后，队列2停止入组，并修改方案，合并分析队列1和队列2。2009年12月22日至2012年5月12日，研究随机分配了165例患者，其中84例接受哌柏西利+来曲唑，81例接受来曲唑单药治疗。两组分别中位随访29.6个月和27.9个月后，结果显示哌柏西利+来曲唑对比来曲唑单药显著延长PFS，mPFS分别为20.2 vs 10.2个月，HR 0.488（0.319-0.784），单侧P=0.0004。安全性对比显示，3-4级中性粒细胞减少在哌柏西利+来曲唑组明显高于来曲唑单药组（54% vs 1%）。此外，3-4级白细胞减少（19% vs 0%）和疲劳（4% vs 1%）的发生率哌柏西利组均增高。由于AE导致治疗终止的发生率在哌柏西利+来曲唑组为13%，来曲唑单药组为2%。联合治疗组最常见的严重不良事件是肺动脉栓塞（4%）和腹泻（2%）。这一II期研究证实，在来曲唑基础上联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌可以显著改善患者的PFS。

• PALOMA-2研究

PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期的研究，评估哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑治疗初治绝经后ER＋／HER2－的局部晚期/晚期乳腺癌。研究纳入666例绝经后既往在晚期疾病阶段未接受系统性治疗的乳腺癌患者，2：1随机分配至哌柏西利（口服 125 mg/d；连续服药3周，停药1周）+来曲唑（2.5 mg/d 每日口服）或安慰剂+来曲唑，28天为一个周期，直至疾病进展，患者要求出组或死亡。分层因素包括病灶部位，（新）辅助结束后无病间期，既往激素治疗（有/无）。主要研究终点为研究者评估的PFS，关键次要终点为总生存（OS），客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥24周），患者报告结果和安全性。至2016年2月26日，共发生331例PFS事件。两组基线特征相似。哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑治疗，显著延长PFS，两组的mPFS分别为24.8 vs 14.5，HR 0.58 [0.46–0.72]，P<0.000001)。此外，哌柏西利+来曲唑组显著改善ORR（42.1% vs 34.7%，P=0.031；可测量病灶者55.3% vs 44.4%，P=0.013）。最常见的3-4级AE及其发生率，哌柏西利 + 来曲唑组和安慰剂+来曲唑组分别为：中性粒细胞减少（66.4% vs 1.4%），白细胞减少（24.8% vs 0%），贫血（5.4% vs 1.8%）和乏力（1.8% vs 0.5%）。粒缺性发热在哌柏西利+来曲唑组的发生率为1.8%，而安慰剂+来曲唑组未见报道。因AE导致永久停药的患者比例两组分别为9.7% vs 5.9%。PALOMA-2研究在扩大的人群中证实了哌柏西利+来曲唑用于初治ER+/HER2-晚期乳腺癌的显著疗效。

• PALOMA-3研究

PALOMA-3研究是一项随机对照、双盲的III期的研究，评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋／HER2－的晚期乳腺癌。研究纳入绝经前/围绝经期或绝经后患者，要求患者既往内分泌治疗进展（辅助治疗过程中或治疗结束12个月内进展或晚期乳腺癌治疗中进展），患者既往结束过<=1个针对晚期乳腺癌的化疗。2013年10月7日至2014年8月26日，共入组521例患者，2:1随机分配接受哌柏西利+氟维司群（n=347）或安慰剂+氟维司群（n=174）治疗。分层因素包括内脏转移状态，既往内分泌治疗的敏感性和绝经前/围绝经 vs 绝经后。主要研究终点为研究者评估的PFS。2015年4月，基于早期发现的显著疗效，独立评估委员会建议停止PALOMA-3研究。数据截止日期为2015年3月16日，中位随访8.9个月，共报道259个PFS事件。结果显示，哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群显著延长PFS，两组的mPFS分别为9.5 vs 4.6个月，HR 0.46（95%CI：0·36-0·59，P<0·0001）。两组3-4级的AE发生率分别为73%（251/3345）和22%（38/172）。最常见的3-4级AE及其发生率，两组分别为：中性粒细胞减少（65% vs 1%），贫血（3% vs 2%），白细胞减少（28% vs 1%）；严重AE的发生率两组分别为13% vs 17%。探索性分析显示，血浆PI3KCA突变状态和HR表达水平均不影响治疗疗效。PALOMA-3研究证实，相比于氟维司群单药，哌柏西利+氟维司群显著延长患者的PFS，无论患者是否合并内分泌治疗耐药，HR表达水平和PI3KCA突变状态。哌柏西利+氟维司群应该推荐作为复发性HR+/HER2-内分泌治疗耐药患者的治疗新选择。