Abstract 9013：二甲双胍联合TKI对比单药TKI治疗EGFR突变的肺腺癌患者：一项随机、2期临床试验（NCT03071705）

背景：耐药是限制EGFR-TKI疗效的关键因素，联合用药方案可能是延缓TKI耐药的可行举措。二甲双胍是经典的降糖药物，多项流行病学研究表明，二甲双胍可改善糖尿病合并肺癌患者的生存。回顾性研究数据显示，二甲双胍能够增强TKI对EGFR突变NSCLC患者的疗效，延长患者的PFS和OS。因此，研究者开展该2期研究，对比EGFR-TKI联合二甲双胍和TKI单药在EGFR突变的肺腺癌患者当中的疗效。 

方法：入组既往未经治疗的IV期携带EGFR敏感突变的肺腺癌患者，1：1随机分组至二甲双胍联合TKI组或单药TKI组。允许从多种1-2代TKI中选择1种进行治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）。排除有糖尿病史或在入组前接受过二甲双胍或TKIs治疗的患者。主要研究终点是PFS，次要终点包括：ORR，DCR和OS。

结果：更新后的数据显示，截止2017年12月，共入组139名患者，联合组和单药组基线特征平衡，中位随访时间为12.9个月，联合组PFS显著提高（13.1月vs.9.9月, p = 0.011）；ORR也有所提高（71% vs. 54.3%，p = 0.044）；两组 DCR 相似(97% vs. 88.5%; p = 0.085)；总生存OS也有提高（31.7月 vs. 17.5月， p = 0.019）。多重分析显示，治疗方案(M+TKI vs. TKI)是PFS和OS的独立预后因素。 

结论：该研究显示，联合使用EGFR-TKI和二甲双胍，可以明显提高EGFR M+ NSCLC患者的PFS、OS和ORR。二甲双胍联合TKIs安全有效，对于EGFR M+NSCLC患者，是可考虑的临床治疗方案。 临床试验信息：NCT03071705 。

点评： 

        本研究发现，携带EGFR敏感突变的非糖尿病肺癌患者，一线治疗时给予二甲双胍联合EGFR-TKI，较TKI单药，可显著提高ORR，延长PFS和OS，且安全可靠，没有显著增加不良反应。笔者所在的团队（陆军军医大学第三附属医院呼吸内科何勇教授团队）多年来致力于通过联合用药的手段（TKI联合二甲双胍或其它药物）增敏肺癌靶向治疗，因此，我们第一时间关注了该研究。那么，二甲双胍的抗肿瘤新效应是如何发现的？该研究的结论是否足以改变当前临床实践？解读该研究结果时有哪些需要注意的问题？

一、“抗癌明星”二甲双胍的前世今生：历久弥新，再续传奇

        20世纪初，其貌不扬的植物山羊豆被当做牧草被美国政府引进。但很快人们发现，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。随后，科学家们从山羊豆中提取出具有降糖作用的山羊豆碱，这就是二甲双胍最早的雏形。20世纪50年代，来自法国的糖尿病学家让·斯特恩首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。经过数十年艰难、漫长的研究和探索，最终，格华止的控释剂型于1994年获得美国FDA的上市批准，并成为一款经典、安全、全球广泛应用的降糖药物。在2005年的夏天，一篇发表在BMJ的研究，首次报道服用二甲双胍的糖尿病患者肿瘤发生率更低[1]，从此揭开了二甲双胍潜在抗癌新效应的神秘面纱。之后，越来越多的基础研究、回顾性研究如雨后春笋一般涌现，报道二甲双胍可降低糖尿病患者多种肿瘤的发生率，改善患者预后[2-5]。恐怕二甲双胍的发明者不会想到，在近百年后的21世纪，二甲双胍会摇身一变，成了“抗癌明星”，获得了肿瘤学界的广泛关注。

二、二甲双胍与肺癌靶向治疗：亲密搭档，大有可为

        近年来，多项研究显示，二甲双胍与肺癌也有着千丝万缕的联系。有研究报道，糖尿病患者服用二甲双胍与肺癌发生率下降相关[6]，肺癌合并糖尿病并接受放化疗的患者，服用二甲双胍者具有更长的PFS和OS[7]。我们前期开展的一项基础研究发现，二甲双胍可通过逆转EMT、减弱IL-6/STAT3信号通路活化增强肺癌细胞对TKI的敏感性[8]。随后，我们开展了一项回顾性研究，发现EGFR M+的肺癌合并糖尿病患者中，接受TKI联合二甲双胍者的PFS和OS均显著优于TKI联合其它降糖药物的患者[9]。但与此同时，也有一些研究对二甲双胍的抗癌新效应发出了质疑的声音，通过流行病学调查，发现糖尿病患者服用二甲双胍并没有降低包括肺癌在内的恶性肿瘤发病率[10，11]。为什么会出现结论相左的情况呢？很重要的原因在于，既往这些研究大多是回顾性的，不可避免受到多种因素的影响，包括选择性偏倚、未对危险因素进行矫正、样本量及样本代表性等等。因此，只有前瞻性研究才能给出最终的答案，告诉我们二甲双胍是否具有辅助抗肿瘤的新效应。

        本研究正是通过一项前瞻性研究，证实了二甲双胍联合TKI可显著改善EGFR M+患者疗效。该研究结果具有重要的现实意义。在追求增强TKI疗效的道路上，人们既往进行过诸多尝试。在ASCO2018，JO25567研究报道TKI联合抗血管生成治疗，显著改善患者PFS，却未能取得OS的获益。NEJ009通过联合化疗和TKI的方式，显著改善了患者的OS。然而，众所周知，化疗带来了较大的毒副反应，抗血管生成治疗则费用高昂。如果使用经济安全的二甲双胍与TKI联合，即可以取得改善PFS和OS的良好效应，那必将成为广大EGFR M+NSCLC患者的福音。因此，基于该前瞻性研究的结果，二甲双胍很有希望成为EGFR-TKI的亲密搭档，扮演好辅助抗肿瘤的角色，在肺癌靶向治疗领域中大有作为。

三、TKI联合二甲双胍用药方案能马上改变临床实践吗？冷静思考，为时尚早

        既然本研究得出了阳性结论，是不是就可以马上改变临床实践了呢？其实不然。该研究在研究设计、结果解读方面有以下几点需要特别关注：（1）本研究为非盲法研究，没有使用安慰剂对照；（2）研究采取了多种EGFR-TKI，增加了干扰因素；（3）尤其值得注意的是，对照组（即TKI单药组）更新后的ORR仅有54.3%，mOS为17.5m，均明显低于既往多项III期研究报道的ORR及mOS（如FLAURA、NEJ009、ARCHER 1050等）。正是基于这种非盲法的设计、相关数据与历史对照的不一致性，我们在解读的时候需要格外谨慎，尚不足以根据其结果就改变临床实践。与此同时，我们课题组牵头开展的一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究（CGMT研究，NCT01864681）[12]，纳入初治EGFR敏感突变NSCLC患者，随机分配至吉非替尼组联合二甲双胍组，或吉非替尼联合安慰剂组，观察PFS、OS、ORR等。在该研究中，我们采取了盲法设计、使用一种标准的TKI，且由第三方进行数据管理和统计。研究于2013年启动，目前已经入组224例患者，且完成了病例随访和数据锁库，正在由第三方进行结果的分析统计，相关结果值得期待。

        总之，该研究结果显示，二甲双胍老药新用取得了良好的辅助抗肿瘤效应，为增强TKI疗效找到了一条新的“捷径”，但是其非盲法的设计、相关数据与既往研究的不一致性使我们在欣喜之余更需要小心谨慎。随着多项前瞻性研究结果陆续出炉，“抗癌明星”二甲双胍的故事才刚刚开始，未来可期，我们一起拭目以待。

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