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【Lancet Haematology】Voxtalisib在复发/难治性淋巴瘤中的疗效及安全性如何?

临床医学

1970-01-01      

2131 0
编译:Chloe
来源:肿瘤资讯

复发/难治非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者预后往往较差,挽救性化疗桥接移植、靶向药物等或可改善其预后。近期,The Lancet Haematology报道了一项非随机开放性Ⅱ期临床试验,评估了靶向药物Voxtalisib (XL765)在复发/难治NHL或慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中的安全性和有效性。

研究背景

近年来,免疫化疗已经较好改善了B细胞NHL和CLL患者的预后,但是复发/难治NHL和CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者预后仍然较差。在B细胞来源的恶性肿瘤中PI3K通路的组成性激活普遍存在,但是激活的分子改变相对罕见。在MCL中有68%的患者出现PIK3A突变,在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中只有8%出现,在CLL患者中更加罕见。据报道,在DLBCL中14-55%的患者存在PTEN表达丢失,而在滤泡性淋巴瘤(FL)患者中PTEN表达丢失约21%,套细胞淋巴瘤(MCL)患者中约16%。

临床前研究提示,针对多个PI3K同种型的靶向治疗或许可以提高抗B细胞淋巴瘤和CLL的效果。Idelalisib是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的PI3Kδ选择性抑制剂,用于治疗复发的FL或CLL,疗效已获得肯定。在MCL中,尤其是复发的患者中,PI3Kα和PI3Kδ双靶点抑制比PI3Kδ抑制剂疗效更优。

临床前研究数据也证实靶向mTOR与PI3K双靶点的抑制剂或可增加抗肿瘤活性。Voxtalisib(XL765或SAR245409)是一种具有高度选择性的可逆的强效PI3Ks 抑制剂,同时具有部分mTOR抑制作用,体外实验证实voxtalisib可抑制慢淋细胞黏附、增殖和存活。在一项实体瘤的Ⅰ期人体临床试验中,voxtalisib单一疗法的安全性获得肯定,最大耐受剂量为 50mg BID或者90mg QD,在另一项扩大样本量的难治/复发淋巴瘤患者的研究中,6%(1/16)获得完全缓解,12%(2/16)获得部分缓解,除了血象降低发生率比实体瘤研究中稍高之外,其安全性与在实体瘤中应用一致。为此,研究人员通过一项非随机、开放性、Ⅱ期临床试验评估了voxtalisib在复发难治NHL和CLL/SLL患者中的安全性和有效性。 

研究方法

这是一项来自美国、比利时、德国、法国、新西兰和澳大利亚共30个肿瘤医院的多中心、非随机、开放、Ⅱ期临床试验研究,入组标准为:年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组评分(EGOG评分)≤2分的复发/难治MCL、FL、DLBCL和CLL/SLL患者,并最终按照病种分为四个组。要求所有入组患者预期生存时间超过3个月,各脏器和骨髓功能可:谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素不超过标准值1.5上限;空腹血糖低于160 mg/dL;中性粒细胞计数≥1000/m3,血小板计数≥30000/m3并且没有急性出血。难治性淋巴瘤定义:对一个标准治疗方案无反应或者完成一个标准治疗方案后6个月内进展,病情是否进展则依据针对恶性淋巴瘤的修订版国际工作组标准(IWG)和针对CLL的修订版国际工作组标准。

各组患者均接受口服voxtalisib 50mg BID,28天为一疗程的治疗,患者持续用药直到疾病进展或发生不可耐受的毒副作用。CLL、免疫功能低下和CD4 T淋巴细胞计数低于200/µL的患者接受预防性治疗以防止病毒再活化以及机会性感染(以卡氏肺孢子虫感染为主)。

该项研究的主要终点是各组获得总体缓解OR(包括完全缓解CR和部分缓解PR)的患者比例。次要终点是无病生存率,24周无病生存率,缓解持续时间和安全性。在MCL、FL、DLBCL组中,OR包括CR和PR,且均建议患者在达到CR后6个月内进行FDG-PET检查;在CLL/SLL组中,OR包括CR(伴或不伴微小残留灶)、CR伴不完全骨髓功能重建或结节性部分缓解、PR。最终对所有接受4周以上治疗、完成基线以及至少一次基线后肿瘤评估的患者信息进行分析,以评估voxtalisib的有效性和安全性。

研究结果

2011年10月19日至2013年7月24日,该研究共招募167例患者(其中MCL 42例、FL 47例、DLBCL 42例、CLL/SLL 36例)。患者中例年龄67岁(IQR 60-70)。淋巴瘤患者组既往中例化疗方案为3次(IQR 2-4),CLL/SLL患者组既往中例化疗方案为4次(IQR 2-5)。中例治疗时间为10.7周(IQR5.9-31.9),中例随访时间为16.4周(IQR 8.1-36)。

疗效分析

3例患者由于未进行基线后评估被排除疗效分析,最终164例患者纳入分析,其中30例(18.3%,30/164)获得总体缓解(包括22例部分缓解、8例完全缓解):FL患者组中有19例(41.3%,19/46)、MCL患者中有5例(11.9%,5/42)、DLBCL患者组中有2例(4.9%,2/41)、CLL/SLL患者组中有4例(11.4%,4/35)。患者停止治疗的主要原因是疾病进展(约占总人数的64%)。

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图  各组的无进展生存分析

安全性分析

与既往相关研究或其他泛PI3K抑制剂类似,本次研究过程中出现的最常见的不良反应包括腹泻(35%,59/167)、乏力(32%,53/167)、恶心(27%,45/167)、发热(26%,44/167)、咳嗽(24%,40/167)和纳差(21%,35/167)。最常见的3级及以上不良反应是贫血(12%,20/167)、肺炎(8%,14/167)和血小板减少(8%,13/167)。共计97例(58.1%,97/167)患者发生严重不良反应,53例(32%,53/167)患者死亡,其中43例是由于病情进展而非副作用导致死亡。

结论

在这项167例难治复发侵袭性淋巴瘤、惰性淋巴瘤、慢淋/SLL患者的Ⅱ期临床试验中,Voxtalisib 50mg BID单一疗法安全性尚可,在FL患者中应用可获得良好疗效,但对于MCL、DLBCL或CLL/SLL患者则效果欠佳。可期待进一步研究Voxtalisib单一疗法或者联合化疗对于FL患者的疗效。

参考文献

Brown JR, Hamadani M, Hayslip J, Janssens A, Wagner-Johnston N, Ottmann O, Arnason J, Tilly H, Millenson M, Offner F, Gabrail NY, Ganguly S, Ailawadh S, Kasar S, Kater AP, Doorduijn JK, Gao L, Lager JJ, Wu B, Egile C, Kersten MJ. Voxtalisib (XL765) in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, phase 2 trial. The Lancet Haematology.5(4):e170-e180.

责任编辑:肿瘤资讯-Amiee

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