全球新发HCC患者大约一半在中国，对于早期患者，目前公认的根治术包括肝移植、手术切除及射频消融。但多数患者被诊断为肝癌时，已处于局部晚期阶段，通常还伴有大血管的浸润（MVI）。这类患者的预后通常较差，如果不及时加以治疗，一般中位生存时间只有2至5个月。

索拉非尼是首个用于治疗肝癌晚期的分子靶向药物，也是目前唯一一个有证据表明伴有MVI的局部晚期HCC患者能够获益的治疗药物。目前国内外均批准将索拉非尼作为晚期肝癌的一线治疗方案，然而根据两项关键的III期临床试验的结果，索拉非尼相对于安慰剂也仅仅将中位生存时间延长了47天，患者的响应率和生存获益还远未达到令人满意的程度。

随着当今科技的发展，体外放疗也成为一种治疗HCC患者的选择。最近一些早期的临床试验已经阐明了放疗对于局部晚期HCC患者具备一定的安全性和有效性。此外，在一些观察性研究中，TACE与体外放疗（RT）联合运用的对于伴有MVI的HCC患者有较好的缓解率，并可延长患者的生存时间。为探索TACE+RT治疗伴有MVI的晚期HCC患者的有效性和安全性而展开了本项临床研究。

本研究（NCT01901692）是一项在韩国峨山医学中心开展的单中心、随机、开放标签临床试验。自2013年7月1日至2016年10月31日期间，采用中央随机化系统（IWRS）将90名未经治疗的局限性肝细胞肝癌伴有大血管浸润患者，按照1:1随机分配到索拉非尼组与TACE+RT组（n=45）。入选标准包括：年龄20周岁以上；确诊为HCC伴有MVI；且以前未接受过抗癌治疗；ECOG评分为0或1分；Child-Pugh分级A级；胸、腹部CT扫描和全身骨扫描均未发现肝外转移；肝肾功正常。排除标准包括：患者有不可控的腹水、肝性脑病、器官移植、活动性胃或十二指肠溃疡、其他不可控的合并症或恶性肿瘤，或HIV阳性。

对照组患者，持续口服索拉非尼每日2次，每次400毫克；随访计划为前6周每两周一次，之后每三周一次。

试验组患者，TACE前24周每6周一个疗程，之后每6~8周一个疗程；放疗主要针对于血管浸润，在首次TACE后3周内进行，每周进行5次放疗，每次剂量为2.5至3 Gy，靶向体积最大剂量为45 Gy。

主要评价指标是根据意向性（ITT）分析的12周PFS。PFS终点事件为独立的放疗评审委员会根据RECIST1.1标准判定的疾病进展；或任何原因导致的死亡。肿瘤确实进展后允许进行交叉治疗。次要评价指标为24周的PFS、12和24周放疗响应率（CR和PR患者所占比例）；12和24周两组进行交叉治疗的比例；肿瘤进展时间；开始交叉治疗的时间以及OS。

总共24周的治疗过程中每6周进行一次安全性和有效性的评价，治疗结束后继续对患者进行PFS和OS随访直到2017年8月31日。对于24周治疗后达到PR的患者，允许进行根治性手术。

纳入的90名患者中男性77人，女性13人，中位年龄为55岁（33~82）；全部纳入的患者均有门静脉侵犯，Child-Pugh分级A级；肿瘤最大直径中位数为9.7cm，71名（78.9%）的患者发现多个病变灶；约有近90%（76/90）的患者伴有慢性乙肝；单侧门静脉侵犯53例（58.9%），37例（41.1%）肿瘤侵犯多血管，无肝外播散。

12周后，对照组索拉非尼组出现5例患者死亡，27例肿瘤进展；而在试验组TACE+RT组无死亡病例，且仅有9例患者出现进展。试验组12周PFS显著高于索拉非尼组（86.7% vs 34.3%; P < .001）；并且在12周时，索拉非尼组与TACE+RT组分别有2例（4.4%）和13例（28.9%）发生缓解（P=0.002）。

第24周时，索拉非尼组分别有11名患者死亡，36名患者进展；而TACE+RT组仅有7例死亡和19例进展。因此，TACE+RT组24周PFS显著高于对照组（55.6% vs 7.4%; P < .001）（图1A、1B）。TACE+RT组患者的放疗响应率同样显著高于索拉非尼组（15 [33.3%] vs 1 [2.2%]; P < .001）。

在随访中，索拉非尼与TACE+RT组分别有39名和33名患者发生进展，中位进展时间（31.0周 vs 11.7周; P < .001）（图1C）。TACE+RT组患者中位生存时间同样显著高于索拉非尼组（55.0周 vs 43.0周; HR=0.61，95% CI：0.38 ~0.98，P=0.04）。随访到48周时，TACE+RT组总生存率为55.4%，而索拉非尼组为44.4%（图1D）。

在研究进行的24周内，索拉非尼组有34名患者由于肿瘤进展而将治疗方案改为TACE+RT；而试验组中仅有9例患者更改了治疗方案。TACE+RT组5名患者（11.1%）由于疗效显著，达到降期的标准，因此进行了根治性手术切除。这5人中1人在第51周死亡，其余4人至随访结束时仍然存活。

图1 索拉非尼组与TACE+RT组患者临床结局指标的比较（A）24周PFS；（B）随访阶段的PFS；（C）随访阶段疾病进展时间；（D）OS

索拉非尼组与TACE+RT组不良事件发生率分别为93.2%，91.1%。严重不良事件两组分别有5例患者。索拉非尼组有1例患者由于严重的粘膜炎而终止治疗。TACE+RT组1例患者出现短暂的3级总胆红素升高，但由于肺转移而停止治疗。TACE+RT组患者没有一列由于肝功能失代偿而导致中断治疗。

对于晚期伴有大血管浸润的HCC患者而言，TACE+RT作为一线治疗方案患者普遍耐受较好，且多项重要临床结局指标，如PFS、客观响应率、进展时间以及OS，与索拉非尼方案相比均显示出显著的提升。此外，TACE+RT还为某些患者能够进行根治性手术提供了可能。