嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种恶性血液病的新型治疗手段，主要针对那些已经用尽了其他治疗方案的患者。在刚刚过去的2017年，有两个CAR-T产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并且随着420多项临床试验的进行，这种治疗方法的使用将有望扩大。尽管CAR-T细胞疗法不同于血液肿瘤传统的治疗手段，在血液肿瘤治疗史上可谓是“扭转乾坤”，但仍有很多问题需要解决，包括严重的副作用如细胞因子释放综合征和神经毒性；有相当大比例的患者可能会复发；高昂的价格等。针对这些问题，来自麻省总医院的Marcela V. Maus医学博士作了详细介绍。

1、FDA批准的两款CAR-T疗法

第一款也是首款的CAR-T是tisagenlecleucel。2017年8月30日，FDA批准tisagenlecleucel上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。

第二款CAR-T是axicabtagene ciloleucel。2017年10月18日，FDA批准了axicabtagene ciloleucel用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤，不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。

2、两款获批CAR-T的治疗成功率

在全球性ELIANA试验中，tisagenlecleucel治疗后3个月的完全缓解率为83%，6个月的生存率为89%。ZUMA-1试验的初步分析显示，恶性淋巴瘤患者接受axicabtagene ciloleucel单次输注治疗后，总缓解率为82%，完全缓解率为54%。中位随访8.7个月，44%的患者仍保持缓解，6个月的完全缓解率为47%。

相比成人复发/难治性DLBCL，tisagenlecleucel在儿童B-ALL患者中的应答情况更令人震惊。

3、CAR-T疗法治疗白血病或淋巴瘤面临的挑战

细胞因子释放综合征就是一大问题。在ELIANA试验中，47%的患者出现了3级或4级的细胞因子释放综合征，在ZUMA-1试验中，70/111例患者发生了所有等级的细胞因子释放综合征或神经系统毒性。接下来必须好好探讨如何管理这种疗法以及防治这种疗法的副作用。

另外，还需要简化这一疗法从市场到临床的过程，它不同于其他批准的治疗方法，通常需要住院治疗，经济负担较大。

4、CAR-T疗法治疗实体肿瘤的障碍

CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤的研究还尚早，表现出来的疗效也没有像在血液肿瘤中那么显著。未来2年内，CAR-T疗法几乎不可能获得实体肿瘤适应症的批准。为了取得这一领域的进展，需要更科学地明确治疗目标，制定战胜肿瘤微环境的策略，找到更好的方法来保护T细胞免受免疫抑制。

5、当前正在开展的CAR-T研究

伦敦大学的Martin Pulé教授报道了应用CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的早期结果。CAR基于天然配体，能识别出两种不同的抗原：BCMA和TACI。同时，Pulé教授也探讨了CAR-T细胞治疗T细胞淋巴瘤的疗效。目前，Pulé教授的团队正试图找出靶向的抗原，因为对于T细胞淋巴瘤，正常细胞和肿瘤细胞有相同的抗原表达。其中一个研究对象是TRBC，因为健康人体内的T细胞亚群同时含有TRBC1+ T和TRBC2+ T两种类型，而T细胞淋巴瘤细胞由于克隆起源和癌细胞的进化仅含有TRBC1+ T或TRBC2+ T单一类型。

另外，来自斯坦福大学的Crystal L. Mackall医学博士等探讨了以CD22作为靶点的CAR-T细胞疗法对儿童白血病的疗效。这项试验招募了15例复发的或CD19靶向CAR-T疗法治疗效果不佳的患者。加大剂量之后，11例患者的症状获得了缓解，缓解持续时间为6个月，1例患者甚至出现了21个月缓解期，有迹象表明癌细胞能够发生突变、停止表达CD22并逃脱治疗性攻击。Mackall教授发现，另外一个CAR-T细胞疗法I期试验显示出了高水平活性，但复发率也很高。基于这些结果，Mackall教授设想若CAR-T同时瞄准CD19和CD22，疗效会怎样？此外，Mackall教授也报道了直接靶向GD2的新型CAR-T对神经母细胞瘤具有一定的治疗效果、

来自孟斐斯圣犹大儿童研究医院的Steven Gottschalk医学博士探讨了CAR-T在实体瘤中的疗效。早期研究显示，脑肿瘤与肉瘤患者表现出一定的缓解，但大多数没有表现出显著的疗效。尽管如此，这些早期结果仍提示CAR-T疗法也可能为实体瘤带来获益。

来自诺华生物医学研究所的Jennifer Brogdon医学博士报道了新型CAR-T产品——CAR-T-EGFRvIII在复发性胶质母细胞瘤中的早期研究数据。约30%的胶质母细胞瘤表达EGFRvIII 。研究中这种CAR-T表现出一定的疗效，但所有（10例）患者均发生了疾病进展。Brogdon教授表示，复发性胶质母细胞瘤的治疗仍面临很大的挑战，应尝试开展联合疗法对这类疾病的疗效。另外，她还讨论了一种治疗间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌的CAR-T产品。

6、CAR-T疗法在血液肿瘤和实体瘤中的研究方向

对于恶性血液病，需要继续开展临床试验，以确定新靶点和新组合。目前有420项关于CAR-T的临床试验正在进行，甚至可能有上千种组合值得研究。目前面临的挑战是选择更好的临床前模型来识别潜在的组合。

对于实体肿瘤，需要研究更好的靶点，或优化不完善的靶点，以及克服肿瘤微环境中阻碍T细胞功能的障碍。

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