在本次大会中，中国学者共有19篇摘要有幸被采纳参与壁报交流。格外耀眼的是，华西医院泌尿外科肿瘤团队包揽了其中9项研究，包括5项前列腺癌和4项肾癌相关研究。研究涉及对前列腺癌特殊病理类型---导管内癌及肾癌罕见类型---FH基因缺失型肾癌的基因组学研究、晚期前列腺癌和肾癌精准治疗分子标志的选择，以及晚期肿瘤新型治疗模式的探索。研究内容受到与会专家的一致好评。在此希望通过对华西泌尿肿瘤团队研究成果的解读，与中国泌尿同道共勉。

华西医院泌尿外科9项研究

华西医院泌尿外科参会代表：赵劲歌、刘振华

前列腺导管内癌（IDC-P）是一种独特的前列腺癌病理类型，通常与前列腺腺泡腺癌并存。尽管IDC-P在低危局限性前列腺癌患者中并不常见，但在晚期转移性或CRPC患者中其发生率显著。IDC-P的检出与不同疾病阶段的前列腺癌患者的不良临床结局均密切相关，但遗憾的是，目前尚无针对IDC-P的有效疗法。在基因层面对IDC-P认识的匮乏是造成这种困境的重要原因之一。

临床获取IDC-P的组织标本及其困难，但既往研究已经发现前列腺癌的“组织活检”和“液态活检”在对重要基因改变的检出方面具有较高的一致率。因此，在这项研究中，我们对124名含有IDC-P成分的晚期/转移性前列腺癌患者和另外46名基线匹配良好的非IDC-P前列腺癌患者进行了基于ctDNA的基因测序，以揭示IDC-P的肿瘤突变特征并探索其潜在的基因组异质性。

我们的研究揭示了IDC-P肿瘤具有独特的基因组特征。与不含IDC-P成分的患者相比，IDC-P携带者具有更高频率的DNA损伤修复(DDR)通路基因突变，包括BRCA2，ATM，CDK12，CHEK2和PALB2（27.4％ vs. 10.9％，p = 0.038），研究中检出的 所有14例BRCA2胚系突变患者均为IDCP携带者。 此外，我们还在IDC-P阳性患者中发现了独特的AR通路表型，其显著特征表现为NCOR2突变的频率增加（23.4％vs. 4.4％，p = 0.008），且NCOR2基因的这种改变与IDCP患者所处的疾病阶段无关。检测更发现IDCP不同病理亚型之间的肿瘤异质性：IDC-P pattern 2（实体型或致密筛孔型）呈现出了非AR相关基因突变频率增加（包括：TP53，RB1，AURKA，KRAS，BRAF和WNT通路）。在预后方面，我们发现对于转移性前列腺癌患者，NCOR2合并AR或FOXA1的同时突变与较短的“无去势抵抗生存期”（CRPC-free survival）相关。对于含IDC-P成分的患者，在CRPC阶段接受阿比特龙治疗时，TP53和致病性BRCA2突变则伴随着更快速的疾病进展。此项研究首次揭示了IDC-P患者的基因组特点，并为潜在的针对IDC-P治疗策略的探索提供了重要线索。

近年来，无论是mHSPC还是mCRPC患者，治疗方案呈现百花齐放的态势，且患者总体上从各种新型治疗模式中获得了更好的生存获益。但由于肿瘤的异质性及不同患者对不同治疗反应的差异化表现，我们受困于如何针对某一个个体或某一种人群，选择最优化的治疗策略，使不同治疗模式疗效最大化。个体化/精准化治疗探索势在必行！寻找有助于指导 mCRPC 患者治疗方案选择的生物标志物，实现个体化治疗一直是华西医院泌尿肿瘤团队临床探索的重点。

事实上，外泌体在1983年刚被发现的时候并未受到足够的重视，直到2013年的诺贝尔生理或医学奖颁给了细胞内部囊泡（外泌体等）的运输调控机制之后，这方面的研究才呈井喷式增长，达到了一个全新的高度。作为一种简单无创的液态活检技术，外泌体的检测在临床应用中尤其是疾病变化的早期和动态监测上具有不可比拟的优势。

我们团队前期研究已经提示其在转移性激素敏感性前列腺癌组织中的阳性表达与患者较快进展到CRPC相关，并且前列腺二次穿刺标本中的AKR1C3免疫组化表达在mCRPC病人中具有提示预后和预测阿比特龙疗效的作用。在本次会议上，我们报道了通过外泌体中AKR1C3和TUBB3（mRNA）的检测，探讨AKR1C3或TUBB3的外泌体mRNA水平是否与mCRPC患者使用阿比特龙的疗效有关。结果表明，本研究人群中外泌体中AKR1C3 mRNA的阳性率为71.9%，其中呈高表达（定义为≥23 copies/20ml)）的有12.3%，外泌体中AKR1C3 mRNA高表达而免疫组化染色中AKR1C3呈阴性的这部分人群的中位无进展生存期（PFS）较总人群缩短近一半（4.87月 vs 9.37月）。外泌体中AKR1C3 mRNA的高表达与较短的PFS相关(P<0.001)，并为预后的独立危险因素(OR: 8.891, P=0.026)。

TUBB3，即β-III-微管蛋白，是细胞骨架的成分之一。TUBB3基因常在低氧和营养匮乏的微环境中过度表达，在多种瘤种中与高度侵袭性和不良预后有关，尤其可以提示对化疗药物的反应不佳。目前尚缺乏TUBB3在前列腺癌中与阿比特龙疗效的相关研究。

我们的研究结果显示，外泌体TUBB3 mRNA的阳性率为51.8%，其中高表达（定义为≥10 copies/20ml)）率37.5%。外泌体中TUBB3 mRNA的高表达与较短的PFS相关(P<0.001)，并为预后的独立危险因素(OR: 4.241, P=0.037)，且在多个亚组（基线PSA>100 ng/mL，阿比特龙作为一线治疗）中展示出较高的风险比。

这些结果提示外泌体mRNA（AKR1C3或TUBB3）的高表达均与阿比特龙疗效欠佳密切相关，可能成为临床分型治疗的分子标记。

阿比特龙联合泼尼松是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者的一线治疗方案。研究表明，部分mCRPC患者从泼尼松更换为地塞米松可以逆转其阿比特龙耐药的情况，进而延长阿比特龙有效使用时间。然而，目前仍不确定哪类患者将从这种激素更换治疗中获益。醇醛酮还原酶家族1, 成员C3（aldo-keto reductase family 1, member C3，AKR1C3）为前列腺癌肿瘤内源性雄激素合成旁路途径的关键酶，既往研究中已发现与阿比特龙耐药的发生息息相关。我们团队将目光聚焦于AKR1C3，旨在通过检测AKR1C3的表达来预测接受阿比特龙治疗耐药的mCRPC患者中进行激素更换治疗方式的效果。我们纳入了华西医院2016年至2018年之间在mCRPC后接受阿比特龙联合泼尼松治疗耐药后且接受了激素由泼尼松更换到地塞米松治疗的64例前列腺癌患者，用免疫组织化学染色的方式检测其在mCRPC时从原发前列腺病变的再次活检（re-Bx）组织中检测AKR1C3的表达，发现AKR1C3阳性表达提示会降低患者激素更换治疗方案的疗效。与AKR1C3阳性患者相比，AKR1C3阴性的患者由泼尼松更换为地塞米松会获得更长的bPFS，以及更好的PSA下降比例。且在单因素与多因素分析中，我们发现较低的基线碱性磷酸酶（alkaline phosphatase ，ALP）水平与AKR1C3阴性表达，都可预测患者可能可以从激素更换中获得更长的bPFS。

上述结果提示mCRPC患者可以在阿比特龙联合泼尼松治疗无效后通过检测其re-Bx组织中AKR1C3的表达来预测激素更换治疗方案的效果，这有助于为mCRPC患者制定最佳的个性化治疗决策，并且有助于医生预测皮质类固醇激素转换治疗的有效性。

对于高危前列腺癌患者，根治性手术（radical prostatectomy, RP）和根治性放疗（radical radiotherapy, RT）孰优孰劣目前尚存争议。既往有荟萃分析试图比较RP和RT对高危PCa患者的疗效，但均缺乏详细的亚组分析，因此难以指导医生制订精准的个体化临床决策。本研究探索了在基线水平不同的高危前列腺癌患者中，RP和RT的疗效差异，旨在为高危前列腺癌患者个体化治疗方案的选择提供新的线索和方向。

本荟萃分析纳入25项研究。分析结果显示，RP在CSS（HR: 0.72; P = 0.003）和OS（HR:0.80; P = 0.002）方面比RT能带来更多的生存获益，而RT则能带来更好的无生化复发率（BRFS）（HR: 1.57; P = 0.002）和无转移生存率（MFS）（HR: 2.44; P = 0.004）。亚组分析显示，在高Gleason评分、高T期和接受EBRT联合BT治疗的人群中，RT较RP能带来相似甚至更好的生存获益。在对生活质量的影响方面，RP较RT可能会引起更严重的尿控和性功能障碍，但其对胃肠道功能的影响较RT则明显更少。

FH基因缺陷型肾癌（FH-deficient RCC）是一种以胚系或体系FH基因突变为特征的极为罕见的肾细胞癌。这种肾癌具有高度的侵袭性，常在肿瘤体积较小的时候就发生远处转移，呈现出极差的临床预后。而由于我们对其基因和分子层面的改变知之甚少，目前对于进展期的FH基因缺陷型肾癌并无可靠的标准治疗方案。

为了解决这个关键的问题，我们回顾了我院诊断的所有非透明细胞肾癌病例，筛选出14例FH-deficient RCC确诊病例并进行了全外显子测序。同时我们也收集了The Cancer Genome Atlas (TCGA) 肾癌数据库中的转录组数据，以及两个Gene Expression Omnibus (GEO) 的FH-deficient RCC数据集进行了转录组特征的分析。结果显示，相比于其他更常见的肾癌亚型，FH-deficient RCC具有独特的基因改变，主要表现在具有较高的突变负荷，高频的MUC4, MUC16, ANKRD6, PRDM16体系突变和FANCD2胚系突变。尽管在FH-deficient RCC中不存在BRCA1, BRCA2或PALB2的突变，但同源重组缺陷相关基因的突变 (7/13, 53.8%)，大规模颠换 (2/13, 15.4%) 和微卫星不稳定(4/13, 30.1%)的频率较高。近来研究提示，FH-deficient RCC细胞中延胡索酸的堆积抑制了DNA的同源重组修复通路，导致基因组完整性的损坏。本研究拟提供有助于解释肿瘤的FH基因缺陷表型，或提供PARP抑制剂或铂类化疗治疗思路的基因证据。此外，我们首次发现FH-deficient RCC可能是具有较高免疫原性的肿瘤，临床观察亦表明，所有接受免疫检查点抑制剂治疗的病人均取得了较TKI治疗更好的临床获益。总而言之，本研究的结果支持FH-deficient RCC为免疫治疗的潜在目标人群。在此研究基础上，我们注册发起了一项前瞻性的单臂临床试验 (clinicaltrial.gov, 20190813) 以就抗PD-1/PD-L1疗法对这部分病人的疗效和安全性进行探究。

长久以来，肾癌的治疗一直围绕着“如何筛选最适合某一类病人的治疗方案”这一难题。虽然免疫治疗作为非透明细胞肾癌治疗领域里的后起新秀，但非透明细胞肾癌本身存在的内部异质性却决定着病人们对免疫疗法的反应并不相同。基于本研究的结果，我们认为这类病人将会从免疫治疗中获益。

舒尼替尼作为晚期转移性肾癌标准一线治疗药物显示出较好疗效的同时，也带来了相对严重的不良反应，尤其是亚洲人群。近年来，有许多报道对服用舒尼替尼的晚期转移性肾癌的不同人群实行血药浓度监测从而调整治疗方案减轻不良反应的研究。这些研究大多着力于药物剂量的增减，而对方案调整的探索较少。我们团队从患者血药浓度监测曲线出发，对血药浓度变化的一般规律与其对应不良反应严重程度的关系进行探索，力求寻找最佳服药方案。

团队通过对我院2008-2019年间105名接受舒尼替尼一线治疗的晚期转移性肾癌患者根据用药方案调整方式进行分组研究，发现通过血药浓度监测进行服药方案调整的患者与经验性调整方案或未调整方案患者相比，肿瘤控制更佳，PFS和OS也显著延长。在不良反应方面，接受血药浓度监测后调整方案的患者相比经验性调整方案患者获得了更好的缓解，3级及以上不良反应发生率显著下降。对18名接受监测的患者血药浓度总结后显示，不同患者服用舒尼替尼后血药浓度峰值有较大差异，但总体上呈现出类似的变化规律，并且有相当一部分时间段血药浓度超出先前针对西方人群制定的安全治疗窗50-100ng/ml，并伴随着严重的不良反应。因此，制定个性化用药方案，减轻不良反应的同时保证血药浓度处于安全范围内是首要目标。进一步对调整后的方案监测显示，个性化用药方案能够使血药浓度在更安全的范围内平稳波动，既保证了疗效也减轻了不良反应。

因此，临床上可以通过对服用舒尼替尼的患者进行血药浓度监测，争取通过血药浓度曲线在严重不良反应发生前更快寻找到合适的用药方案，尽量减少不良反应带来的生活质量下降与停药或换药的影响，将治疗收益最大化。

目前，肥胖已成为主要的公共卫生及流行病学问题。有研究表明肥胖是癌症疾病中可被改变的危险因素之一。在过去的十年里，多项研究的结果显示肥胖与肾癌的患病风险增加及患者预后存在一定相关性。但至今为止，人体成分中尤其是体内脂肪，在晚期肾癌患者中的预后作用仍存在争议。

在此项研究中我们团队发现，除了BMI、T分期、病理分期等已知的肾癌危险因素外，肿瘤进展时高水平的皮下脂肪堆积（subcutaneous fat accumulation，SFA）及总体脂肪堆积（total fat accumulation，TFA）也可有效预测接受络氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾癌患者的预后水平。脂肪堆积较多的患者预后明显更佳，其中肿瘤负荷高的患者生存时间延长更加明显。体内脂肪堆积在评估转移性肾癌患者生存预后方面具有重要潜能。虽然本项研究的样本量有限，但它仍可为临床医生在评价晚期肾癌患者预后上提供十分有价值的信息，即皮下或总体脂肪堆积的增加提示接受络氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾癌（尤其是高肿瘤负荷）患者可能会有更好的预后。

针对血管生成相关分子为靶点的TKIs药物是晚期肾癌患者的一线治疗药，但TKIs治疗往往伴随着较多的不良反应。近年来，许多研究表明，某些TKIs相关的不良反应的发生，如高血压等，与患者TKIs药物的疗效及预后有着密切关系。肾功能异常是TKIs药物常见的不良反应之一，许多晚期肾癌患者在服药后均会出现不同程度的肾功能损伤，表现为肌酐升高、eGFR下降、尿蛋白水平上升等等。但其是否与TKIs引起的高血压一样，对患者的疗效及预后具有预测作用，目前尚未得到充分的研究。

基于此，我们团队在此项研究中纳入了2012-2018年间于我院接受TKIs治疗的110名晚期肾癌患者，并分析了患者基线及治疗后患者肾功能相关指标（尿素氮（BUN）、估算肾小球滤过率（eGFR）及尿蛋白）的变化情况及与预后的关系。我们发现患者在接受TKIs治疗后尿素氮、eGFR及尿蛋白水平异常的比例均有所上升。基线肾功能异常患者，仍可从TKIs治疗中获得满意的疗效；服药后eGFR及尿蛋白水平变化与患者预后关系密切。并且，患者在服药后一年内出现eGFR水平的异常，能够预测患者对于TKIs药物的长期获益。

因此，基线存在肾功能损伤并不妨碍晚期肾癌患者从TKIs药物治疗中获益；临床医生应在患者服药期间定期监测患者肾功能变化，并通过肾功能相关指标的动态变化预测TKIs药物的疗效、调整患者治疗方案。

2020年ASCO-GU会议已经落幕，我们再次感受到泌尿肿瘤治疗领域理念的更新与变革；更加深刻认识到了中国泌尿肿瘤的任重道远。我们相信，在疫情过后，广大中国医务工作者会更加奋力前行，为国内患者提供更优质的医疗服务，我们期待在2021年ASCO GU大会上听到更多来自中国的声音！