医微客 - 药物涂层支架在下肢动脉疾病中的应用

药物涂层支架在下肢动脉疾病中的应用

临床医学

2020-10-16

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引言

下肢动脉阻塞性疾病(PAD)对患者的生活质量有较大的影响，且随着人口老龄化和糖尿病患者增加患病率也在不断提高。目前已有研究表明，支架植入可改善患者生活质量，但对于病程时间长、病情复杂患者，传统支架干预持久性可能相对较低。而基于紫杉醇的抗增殖疗法可延长支架在血管内干预的持久性，并减少再狭窄所需的再干预次数。不同于药物涂层球囊介入过程中对紫杉醇的一次性释放，药物涂层支架可显著延长药物在组织中的停留时间，减轻疼痛和症状，有效增加无痛步行距离，减少截肢等不良事件发生的可能性。本文旨在研究紫杉醇药物涂层支架在下肢动脉疾病中的应用。

1. PAD危害及治疗现状

PAD常见病因包括动脉粥样硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎、多发性大动脉炎、急性动脉栓塞等。尽可能恢复闭塞动脉的血流以达到缓解症状、挽救肢体是PAD的治疗目标。

现如今，腔内治疗已成为PAD治疗的首选。血管腔内治疗多可在局部麻醉下穿刺完成，与传统外科手术相比具有创伤小、恢复快、可反复进行等优点，尤其适合高龄、高危、多病并存患者；PAD患者伴有心脑血管疾病的比例可高达40% ~60%，常无法耐受全身麻醉和创伤相对较大的传统外科手术。更重要的是，PAD的治疗理念已从单纯追求血管通畅率发展为更加注重症状改善率和保肢率。以股浅动脉(SFA)治疗选择为例，越来越多的成功经验表明，腔内治疗不仅在技术上可行，疗效也令人满意，对于缓解疼痛、促进溃疡愈合等近期效果十分明显。

2. 腔内治疗理念变革

裸金属支架(BMS)：在下肢治疗的发展里程中，传统球囊扩张(POBA)和BMS是最初始的治疗方式，其中支架内再狭窄(ISR)是BMS植入术长期受限的重要原因，约20%~30%的患者BMS植入术后会发生ISR，ISR的高发率已成为PAD患者接受BMS介入治疗面临的重要问题，研究表明：BMS治疗PAD 6个月的初始通畅率为68%，支架内再狭窄率为55%。与BMS相比，DES具有更高水平的血管通畅性、更均匀的新内膜分布特征和持续的生物活性，90天定量血管造影结果显示，DES直径狭窄程度更低(DES vs BMS=38.78% vs 74.52%，p＜0.001)

药物涂层球囊(DCB)：DCB的涌现显著提高了管腔通畅率，但DCB的作用机制是对抗内膜增生，无法解决弹性回缩、夹层等问题，接受DCB治疗的患者紧急支架置入率为10.9%，所以对于复杂病变仍需DCB联合裸金属支架治疗；此外，对于病变双侧钙化患者，DCB治疗后2年内靶病变血运重建(TLR)发生率为15/23。而对于上述问题，DES有其天然优势，能够通过其自身良好的径向支撑力为血管壁提供有效的机械支撑作用，从而消除和防止血管弹性回缩和局限性夹层所致的急性血管闭塞5，且投药精准，更适用于不稳定管腔、中长段、中重度钙化病变，不稳定斑块等复杂病变——Imperial研究纳入患者中40%患者属严重钙化病变，31%为完全闭塞病变，结果显示，DES治疗后2年通畅率为83%.

紫杉醇药物涂层支架(DES)：与BMS相比，DES具有持续的生物活性，血管通畅率更高、新内膜分布更均匀5。从药物释放时间来看，DES可在支架置入后的12个月内控制药物释放——Eluvia在组织中有效药物浓度维持时间可达12~15个月9,10,11(图1)。患者发生再狭窄的临床分级通常依据时间划分：术后7天内为急性再狭窄，3个月后为慢性再狭窄，介于7天与3个月内出现的再狭窄为亚急性再狭窄，一般来说慢性再狭窄发生比率较高，且术后12个月内为再狭窄高发期。紫杉醇药物涂层支架能覆盖动脉粥样硬化再狭窄高发期的全周期，这也可以部分解读为什么患者接受紫杉醇药物涂层支架后血管内通畅率高。

持续时间表格

图1 不同给药技术在组织中有效药物浓度的维持时间

3. DES支架作用机制

紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，能特异性地与细胞中微管和β-微管结合，促进微管形成，拮抗β-微管的解聚，使大量微管非正常地聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构畸变，进而失去正常的功能。造成细胞发育停止于G0/G1期以及G1/M期。细胞的有丝分裂阻止于丝状分裂期，从而抑制血管平滑肌细胞的分裂、增殖，减少再狭窄的发生。紫杉醇药物涂层支架(PES) 在2004年3月获得美国食品及药物管理局(FDA )认证可用于临床。

DES表面携带药物的载体支架，在植入病变部位后成为一个药物池，不断向病变部位释放药物，具有靶向性好、有效治疗时间长、全身副作用小等优点，包括裸支架、药物涂层载体及涂层药物三部分13。镍钛合金紫杉醇洗脱血管支架采用独家聚合物涂层药物缓释技术，药物缓释作用长达一年，既提供了支架支撑力又能持续释放药物作用来抑制内膜增生。一项头对头的全球性、前瞻性Imperial对照研究，涵盖40%复杂病变，最终显示出优异的临床结果——一年一期通畅率为92.1%，两年一期通畅率为83%8。

4. DES有效性及安全性

MAJESTIC：一项前瞻性、单臂、多中心临床试验纳入57例有症状的下肢缺血(Rutherford2、3、4级)和SFA或腘近端动脉(PPA)病变患者，结果显示：紫杉醇药物涂层支架在24个月时一期通畅率为83.5%，90.6%(48/53)患者Rutherford分级维持改善。36个月时，Kaplan Meier估计免于靶病变血运重建(TLR)的患者为85.3%。另一项评价药物洗脱血管支架体系在治疗SFA和/或PPA病变中的效果显示，药物洗脱支架体系的临床效果仍是前所未有的，2年的免于TLR率为92.5%，是同类SFA临床试验中报道的最高水平(图2)。

一项评价紫杉醇药物涂层支架在SFA和/或PPA病变中的效果显示¹⁵：2年内复合的主要不良事件发生率为7.5%，共发生4起TLR事件(4/53)，经血管造影核心实验室分析，2年内无支架断裂，这与MAJESTIC研究¹⁴结果相近。

TLR率表格

图2 同类SFA临床试验中2年内的免于TLR率

最后总结一下

DES具有明显改善患者一期通畅率等作用，患者Rutherford分级维持改善；接受DES患者不良事件发生率低，未发现支架断裂等情况。作为DES里程碑式产品，既实现了支架支撑又兼顾药物缓释作用，集1＋1＞2的终极性能于一身，一举填补国内外周动脉药物缓释支架的空白。为PAD患者带来了全新的福音！

参考资料：

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