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Cancer Cell史上首次发表3期临床试验 这项研究有何过人之处

临床研究

2021-09-06      

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医学期刊,除了传说中的的CA, 遥不可及的四大刊NEJM、Lancet、JAMA、BMJ以及可遇而不可求的CNS外,独具一格的Cancer Cell必须要拥有姓名。

Cancer Cell(IF:31.7)每年见刊的文章虽不多,却有着很高的国际声誉。其历来对稿件的要求极其严格,主要偏向于基础研究,在要求故事既有原创性的同时,又需要有非常完整坚实的机制基础,因此被网友们戏称为“大佬的第一选择”。

最近,一项贝伐珠单抗(A)联合厄洛替尼(T)一线治疗EGFR突变晚期非小细胞癌(NSCLC)的多中心3期研究在Cancer Cell正式发表。

研究发表隔日,吴一龙教授就在朋友圈直抒胸臆:“从设计、实施到发表,历时6年,CTONG1509在全国14家医院的共同努力下,终于花落Cancer Cell,30多分的大文章啊!问:作为一项似乎是重复了日本的研究,为什么会得到顶级期刊的青睐?答曰:编辑眼中有奇兵。”

奇兵是什么?

具体而言,除了证实VEGF/EGFR靶向治疗的已知PFS获益外,CTONG1509研究还显示21外显子突变和脑转移患者可能获得特殊获益。

图:ARTEMIS-CTONG1509研究图表摘要

今天的文章,咱们就来唠一唠这事~~

首先,21外显子L858R突变患者获益更多,意味着什么?

由于不同的生物学特点、临床特征以及对TKI的敏感性不同,外显子19缺失(19Del)和外显子21突变 (L858R)历来被认为是“两种不同的疾病”。

既往的常识是,L858R突变患者对EGFR-TKI的反应劣于19Del突变患者。

但在ARTEMIS研究中,L858R人群的中位PFS改善(+9.8个月)大于19Del人群(+5.2个月),这与RELAY研究中厄洛替尼和另一种VEGF抑制剂雷莫芦单抗联合治疗时观察到的趋势一致。

图:CTONG1509研究中根据基线EGFR突变类型分层的PFS曲线

正所谓:“单药效果较差的21突变,联合治疗的优势居然超过一贯良好的19缺失,真是风水轮流转!”

知识卡片:目前大量的RCT和荟萃分析证实不同TKI在不同的EGFR突变亚型中疗效存在差异,支持不同突变进行治疗细分。目前对于19del和21L858R敏感突变的证据较多,但都是RCT的分层分析,并没有针对突变的前瞻性研究。

其次,为何脑转移亚组数据尤其值得关注?

EGFR突变NSCLC患者的脑转移发生率高达40%,尤其是敏感突变,19del和21L858R脑转移发生率在50%以上,一直是临床非常关注的难点和热点问题。

与传统化疗相比,TKI药物因为分子量小、脂水比例优势、渗透性好的优势,在脑转移中取得了令人振奋的效果,对EGFR敏感突变脑转移治疗产生了巨大的推动作用。

然而,由于担心潜在出血风险,大多数既往研究中(如RELAY)并没有入组中枢神经系统(CNS)转移患者。

而在ARTEMIS研究中,入组了91例基线伴有无症状CNS转移的患者,A+T联合治疗使PFS延长至17.9个月,厄洛替尼单药治疗组为11.1个月。A+T降低疾病进展风险达52%,还有改善总生存的积极趋势。

图:CTONG1509研究中根据基线脑转移分层的PFS曲线

作者在讨论中指出:“与FLAURA研究和FLAURA中国研究相比,CTONG1509研究观察到的脑转移患者获益更多。这些新数据提供了有价值的证据,证明使用VEGF/EGFR双重抑制可以安全和有益地用于基线CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。”

知识卡片:除了CTONG1509研究之外,既往PASSPORT、BRAIN和AVAIL研究也证实了贝伐珠单抗联合化疗或靶向治疗NSCLC脑转移的安全性和疗效。研究表明,这些效应可能归因于贝伐珠单抗导致循环S100A9阳性髓源性抑制细胞减少,从而恢复有效的抗肿瘤免疫。此外,已经证实抗血管生成治疗可以短暂地使肿瘤血管网络正常化,改善药物递送和疗效。

最后,临床一线治疗到底如何选择呢?

来源:CSCO 2020

目前针对不同EGFR突变患者,临床上有多个第一代TKI,二代TKI阿法替尼和达克替尼,第三代奥希替尼,还有TKI联合抗血管生成治疗以及联合化疗。

那么,一线治疗到底应该如何选择呢?2020年第十七届中国肺癌高峰论坛上,多位不同学科的肿瘤专家达成以下共识:

需要细分 EGFR 敏感突变的两个亚型(exon19 和 exon21 L858R)和是否伴有脑转移,分别给与不同的治疗:

  • 对于exon19 缺失,优先推荐奥希替尼或阿法替尼;

  • 对于exon21 L858R突变,优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗或埃克替尼;

  • 对于脑转移患者,优先推荐奥希替尼、埃克替尼。

总结一下,不同TKI 在不同的EGFR 突变亚型中疗效存在差异,因而治疗方案要针对 EGFR 亚型进行细分,但仍需前瞻性研究数据验证。尽管EGFR突变类型是最重要的预后因子,在选择治疗策略时还需考虑是否伴随脑转移。对于这些问题的回应——或许就是CTONG1509研究获顶级期刊青睐的秘诀之一吧!

当然,没有一项成功的临床研究没有一点遗憾。为什么与日本JO25567研究相比,CTONG1509研究无论试验组和对照组的OS均在数值上更低?尽管目前OS数据尚不成熟,为什么作者在讨论中表示,A+T模式不太可能延长OS?这与背后的耐药模式又有何关系?这篇Cancer Cell史上首次发表的3期临床试验,还有诸多值得品味之处。

注:原文有删减

参考资料:

[1]Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study.Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2.

[2]2020中国肺癌高峰论坛访谈录



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