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肝硬化治疗出“新招”：阻断PD-L1通路可增加肝巨噬细胞抗菌活性

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2021-10-25 来源 : VIP说

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肝硬化会损伤免疫系统，致使患者出现细菌感染，是肝病患者死亡的主要原因之一。目前预防肝硬化细菌感染的方法是对高危感染患者实施抗生素预防，但该方法非但不能改善免疫系统，还可能提高耐药细菌定植率。

目前认为肝脏巨噬细胞的吞噬活性随着肝硬化的进展而降低，在此过程中，程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）起到了重要的作用。经活化的PD-L1可向巨噬细胞传递阴性信号，致使机体发生免疫抑制。此外，外周血淋巴细胞的PD-1高表达亦是酒精性肝炎的高风险因素。

目前关于肝脏巨噬细胞活性受损的分子介质方向鲜有报道，近期发表在Hepatology上的一则研究“PD-L1 is overexpressedin liver macrophages in chronic liver diseases and its blockade improves the antibacterialactivity against infections”评估了慢性肝病和人类肝硬化实验模型中肝脏巨噬细胞的数量和功能变化。并首次探究了PD-1/PD-L1通路激活与肝巨噬细胞功能改变的相关性。

肝硬化的特点是肝巨噬细胞数量减少、吞噬能力降低

研究者首先评估了慢性肝损伤模型（DDC）小鼠相比于正常小鼠巨噬细胞的数量与功能差异。DDC小鼠的肝脏区域巨噬细胞（F4/80+细胞）数量明显低于对照组，与正常肝脏相比，DDC小鼠肝巨噬细胞捕获的金黄色葡萄球菌的数量显著减少。

在注射金黄色葡萄球菌后，DDC小鼠血液中的细菌计数明显高于正常对照组小鼠，且DDC小鼠金黄色葡萄球菌血症发生率与死亡率均显著性增高。

为了研究更晚期肝损伤小鼠模型的肝脏巨噬细胞吞噬能力。研究者用金黄色葡萄球菌或大肠杆菌感染慢性CCL4诱导的晚期肝损伤小鼠，并在感染24小时后评估细菌传播情况。发现CCL4小鼠所有器官（肝脏、脾脏、肺和肾）均显示出更高的细菌计数。

这说明，巨噬细胞捕获循环细菌的减少会增加死亡率和菌血症的发病机率。

肝硬化患者的肝脏巨噬细胞与免疫抑制相关

研究收集了4例肝硬化患者肝脏组织和5例由肿瘤手术切除标本中分离出的正常肝组织，并对组织中的巨噬细胞进行整个转录组测序。

测序结果显示存在于肝硬化肝脏中的巨噬细胞具有独特的基因表达谱，基因集富集分析（GSEA）显示肝硬化肝脏中的巨噬细胞具有特异性的促炎和免疫抑制表型，且与正常对照组肝脏相比，肝硬化肝脏的巨噬细胞亚群中均出现PD-L1过表达。

研究进一步评估了肝硬化肝巨噬细胞对淋巴细胞极化的影响。结果显示，肝硬化巨噬细胞分泌体诱导FOXP3显著上调，提示肝巨噬细胞可能诱导肝硬化Treg极化，从而促进免疫抑制的发生。

IFNγ上调了肝脏巨噬细胞和外周血单核细胞中PD-L1的表达

由于肝硬化患者的肝脏巨噬细胞高水平表达PD-L1，因此PD-L1在肝硬化吞噬功能受损中也发挥着重要作用。失代偿性肝硬化患者（n=50）外周血中表达PD-L1的单核细胞百分比高于代偿性肝硬化患者（n=12）和健康受试者（n=11）。而单核细胞PD-L1的百分比表达更是与肝硬化的严重程度相关。

同样，失代偿性肝硬化患者的淋巴细胞中PD-1的表达也高于代偿性肝硬化患者和健康受试者的淋巴细胞（图3a）。在失代偿性肝硬化患者中，表达PD-L1的单核细胞百分比与表达PD-1的淋巴细胞百分比之间存在直接的相关性（图3b）。

那么肝硬化是如何与PD-L1表达产生联系的呢？我们知道，干扰素ɣ（IFNɣ）是PD-L1表达的强烈诱导物，从血清中IFNɣ水平来看，肝硬化失代偿患者血清中IFNɣ水平显著高于代偿性肝硬化患者和健康患者。

而使用IFNɣ刺激肝硬化患者的单核细胞或肝巨噬细胞，可使患者血液单核细胞中PD-L1表达率显著增加。这说明慢性炎症正是通过上调IFNɣ来促进PD-L1的表达。

抗PD-L1抗体治疗是否能改善慢性肝损伤中肝巨噬细胞的功能？

为了研究PD-L1阻断是否影响KC表型，研究为慢性肝损伤小鼠注射PD-L1抗体，24h后从肝脏中分离KC。结果发现PD-L1通路阻断后免疫抑制标记物MERTK、MARCO和PDGF-akt的表达显著降低，TNF-α表达增高，而抗PD-L1治疗并未影响白介素1mRNA的表达。

最后，研究评估了接受抗PD-L1治疗的小鼠肝巨噬细胞捕获耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的能力。发现与同类型抗体相比，抗PD-L1治疗可使慢性肝损伤小鼠的巨噬细胞吞噬能力持续提高。

结论

PD-1通路的激活会抑制淋巴细胞功能。而PD-L1信号通路可调节巨噬细胞的增殖和活化。
肝硬化患者外周血单核细胞PD-L1存在过表达，且表达率与疾病严重程度呈正相关。PD-L1可作为预测肝硬化严重程度和感染风险的新型生物标记物。
IFNϒ水平升高可造成巨噬细胞和外周血单核细胞的PD-L1超表达。
PD-1/PD-L1通路可能是治疗肝硬化的重要免疫靶点，可以防止肝硬化感染相关的高发病率和死亡率，抗PD-L1治疗或有效降低肝硬化细菌感染的发病率和死亡率。

参考文献

1. Hepatology . 2020 Nov 20.doi: 10.1002.

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