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真实世界数据：特瑞普利单抗联合安罗替尼为晚期肺癌患者带来可观的生存获益

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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近日，湖南省肿瘤医院杨农教授和张永昌教授团队在Cancer Immunology, Immunotherapy（IF 5.442）杂志上发表了一篇PD-1抑制剂联合安罗替尼在晚期肺癌患者应用的真实世界研究《Anlotinib combined with PD-1 blockade for thetreatment of lung cancer: A real-world retrospective study in China》1，为中国晚期肺癌患者PD-1抑制剂的选择增添了新证据。

免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了晚期肺癌患者的治疗格局，但目前由于原发性耐药和继发性耐药导致免疫单药疗效有限。如何提升疗效、扩大获益人群，降低治疗相关毒副反应是亟待解决的问题。肿瘤组织释放大量血管生成因子，不仅促进肿瘤的生长和转移，还具有一定的免疫抑制作用。

免疫联合抗血管治疗可逆转血管内皮生长因子（VEGF）导致的免疫抑制效应，ICIs还可通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，并提高免疫细胞的浸润程度，充分激活免疫细胞，从而达到抗肿瘤的效果。目前已有多项研究显示免疫联合抗血管治疗可显著改善晚期肺癌患者的PFS和OS（见表1）。

▼ 表1 免疫联合抗血管治疗肺癌的研究数据

但上述研究结果均来自于有严格入排标准的临床试验，真实世界中晚期肺癌患者应用这种联合方案的数据较少。基于此，我们的研究回顾性收集了接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗的肺癌患者数据，希望通过分析明确以下3个科学问题：

ICIs联合安罗替尼，是否真的能提升晚期肺癌患者的PFS？
对于既往接受免疫治疗失败的患者，再次使用免疫方案，是否有效？
不同PD-1抑制剂联合安罗替尼的疗效是否有差异？

2019年6月至2020年7月，纳入在湖南省肿瘤医院接受治疗的复发SCLC患者28例（27例为广泛期SCLC），其中4例基线存在脑转移，6例既往接受过免疫治疗。177例初治/复发NSCLC患者，23例基线存在脑转移，22例驱动基因突变阳性（队列E和队列F各11例），有30例既往接受过免疫治疗。具体分组及治疗方案如图1所示，安罗替尼联合PD-1抑制剂方案为：安罗替尼 12 mg/d 口服，1-14天；帕博利珠单抗200 mg或特瑞普利单抗 240 mg 静脉输注，第1天，21天为一个周期。

▼ 图1 研究流程图

1、ICIs联合安罗替尼，是否真的能提升晚期肺癌患者的PFS？

SCLC人群≥2线治疗：安罗替尼联合PD-1抑制剂（队列A）的PFS显著长于单一化疗组（队列B）（5.0个月 vs. 3.0个月; P=0.005，图2A)；

野生型NSCLC人群一线治疗：安罗替尼联合帕博利珠单抗（队列C）的PFS与帕博利珠单抗单药治疗（队列D）（8.0个月 vs. 3.0个月，P=0.075，图2B）无统计学差异；

突变阳性NSCLC患者≥2线治疗：安罗替尼联合PD-1抑制剂（队列E；n=11）作为≥2线治疗方案相比接受单一化疗患者（队列F；n=11）的PFS显著延长（5.0个月 vs. 2.0个月；P=0.0012，图2C）；

野生型NSCLC患者≥2线治疗：与突变阳性患者一致，安罗替尼联合PD-1抑制剂（队列E；n=51）治疗≥2线野生型复发NSCLC患者的PFS明显长于接受PD-1抑制剂单药治疗（队列G；n=41）或单一化疗（队列F；n=51，8.0个月 vs. 2.0个月 vs.2.0个月；P<0.001, 图2D）的患者。

PFS多变量分析：在143例复发NSCLC患者中，与免疫单药治疗（HR: 0.262, 95%CI: 0.142-0.483; P<0.001）及单一化疗（HR: 0.167, 95%CI: 0.084-0.334; P<0.001）相比，安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗是具有更好生存获益的独立预测因子。

▼ 图2 复发SCLC（A），既往未经治野生型NSCLC（B），突变阳性复发NSCLC（C）和野生型复发NSCLC（D）患者的PFS

2、既往接受免疫治疗失败的患者，再次使用免疫方案，是否有效？

亚组分析：

SCLC人群≥2线治疗（队列A）：既往有免疫治疗史（n=6）和无免疫治疗史（n=8）患者的PFS分别为8.0个月和5.0个月（P=0.52，图3A），差异无统计学意义；

NSCLC患者≥2线治疗（队列E，包括突变阳性患者）：既往有免疫治疗史（n=30）和无免疫治疗史（n=32）的患者，中位PFS分别为8.0个月和7.5个月（P=0.30；图3B）；

▼ 图3 复发SCLC（队列A）和复发NSCLC（队列E）患者既往有无免疫治疗史的PFS亚组分析

野生型NSCLC患者≥2线治疗（队列E）：既往有免疫治疗史（n=28）和无免疫治疗史（n=23）的患者，中位PFS均为8.0个月（P=0.78；图4）。

▼ 图4 队列E中野生型复发NSCLC患者既往有无免疫治疗史的PFS亚组分析

3、不同PD-1抑制剂联合安罗替尼的疗效是否有差异？

对队列E中接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗的野生型NSCLC患者进行亚组分析显示：19例帕博利珠单抗联合安罗替尼患者的中位PFS 与32例特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗的中位PFS无显著差异（10.0个月vs. 8.0个月, P=0.35；图5）。

▼ 图5 队列E中野生型复发NSCLC患者接受不同PD-1抑制剂治疗的PFS亚组分析

本研究证实了特瑞普利单抗/帕博利珠单抗联合安罗替尼作为SCLC及NSCLC的2线或后线治疗方案，相比单一化疗或免疫单药治疗具有令人满意的疗效和耐受性。

4、研究启示

1.PD-1抑制剂联合安罗替尼具有最长的PFS获益：在复发SCLC和NSCLC患者≥2线的治疗中，特瑞普利单抗/帕博利珠单抗联合安罗替尼体现了协同作用，相比于免疫单药或单一化疗的方案PFS均显著延长。虽然在晚期NSCLC患者的一线治疗中，联合方案与帕博利珠单抗单药相比并无显著性差异，但也使患者的生存延长了5个月。目前仅在I/II期临床研究中证实了PD-1抑制剂联合抗血管方案的临床获益，还需大规模的III期研究进一步验证。

2.PD-1抑制剂联合安罗替尼跨线治疗依然有效：目前，对于免疫耐药的肺癌患者应如何处理仍是亟待解决的难题。我们的研究发现，既往接受过免疫治疗与未接受过免疫治疗的SCLC或NSCLC患者，使用特瑞普利单抗/帕博利珠单抗联合安罗替尼的PFS均无显著差异，说明这种联合方案对于免疫跨线治疗的患者依旧有效，我们的研究为免疫治疗耐药后的方案选择提供了真实世界证据。

3.不同PD-1抑制剂联合安罗替尼的疗效无差异：长期以来，国内外研究者致力于探索不同PD-1抑制剂的最适人群，并比较不同PD-1抑制剂的疗效及安全性差异，但由于不同研究的给药方案或患者基线有差异，往往无法进行头对头比较。我们的研究在野生型复发NSCLC患者中进行了亚组分析显示，对比特瑞普利单抗（国产）联合安罗替尼与帕博利珠单抗（进口）联合安罗替尼，患者的中位PFS无统计学差异（8.0个月 vs. 10.0个月，P=0.35），说明在真实世界环境中，该类患者使用特瑞普利单抗的生存获益并不劣于帕博利珠单抗，但还需要在前瞻性研究中进行验证。

特瑞普利单抗是我国获批上市的首个国产PD-1抑制剂，已在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790阴性晚期NSCLC患者，以及既往至少接受3线治疗的驱动基因突变阴性NSCLC患者中被证实具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

并且，特瑞普利单抗一线治疗晚期NSCLC的III期研究（CT19研究）已公布达到主要研究终点，数据即将揭晓。特瑞普利单抗在肺癌研究布局广泛，多项Ⅲ期注册临床试验正在开展（包括：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗可切除IIIA期NSCLC；特瑞普利单抗联合化疗二线治疗EGFR敏感突变、EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC；特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC），为中国肺癌患者带来了希望。因此基于中国国情和医保政策来说特瑞普利单抗也是晚期肺癌患者一个比较不错的选择。

湖南省肿瘤医院

中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

杨农教授

肿瘤内科教研室主任；肺胃肠肿瘤内科主任；湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任；国家科技重大专项首席专家；国家药监总局新药审评专家；中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员；CTONG主要研究者；中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、药物研发专委会委员；中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员；中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员；中国老年医学会肿瘤学分会委员；湖南“225”工程医学学科带头人；湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员。

湖南省肿瘤医院

张永昌教授

医学博士，肺胃肠肿瘤内科副主任；中南大学、南华大学硕士研究生导师；国自项目/湖南省优青获得者；湖南省重点研发计划获得者；湖南省省委组织部“湖湘青年英才”；湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才；”湖南省“225”人才工程优秀科技人才；长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”；CSCO YOUNG 委员/PICOS YOUNG 主任委员；10项国家级/省级专业委员会常委/委员；《Annals ofTranslational Medicine》 editor（IF=3.6）；近5年以第一作者或通讯作者在《LancetOncology》《Journal of Clinical Oncology》《Journal of ThoracicOncology》《Thorax》《American Journal ofGastroenterology》《Oncogene》《European Journal ofCancer》《JAMA Network Open》及《Lung Cancer》等杂志发表SCI论文45篇。

参考文献

1. Zhang Xiangyu, et al.Cancer Immunol Immunother, 2021, undefined: undefined.

2. Herbst Roy S, et al. JThorac Oncol, 2021, 16: 289-298.

3. Taylor Matthew H, etal. J Clin Oncol, 2020, 38: 1154-1163.

4. Zhou Caicun, et al. ClinCancer Res, 2020, undefined: undefined.

5. Chu T, et al. J ThoracOncol. 2020 Dec 14. pii: S1556-0864(20)31101-1.

6. Takashi Seto et al.2020 ESMO Abstract LBA 55.

7. Fan Yun, et al. JThorac Oncol, 2021, 16: 299-309.