帕博利珠单抗，是由默沙东公司开发的抗PD-1单抗，商品名可瑞达，引领肿瘤免疫治疗走向辉煌，目前已在FDA斩获17个瘤种，34项适应症，令其他PDX望尘莫及。仑伐替尼，是由卫材公司开发的小分子VEGFR/FGFR/PDGFR/KIT/RET等多激酶抑制剂，商品名乐卫玛，抑制新生血管及肿瘤增殖，目前在FDA斩获4个瘤种，5项适应症。“帕博利珠单抗＋仑伐替尼“，简称”可乐“组合，背靠坚实理论基础，及早期数据逐渐走进人们视线，开启多种实体瘤治疗探索征程。目前已在FDA斩获2个瘤种，2项适应症：晚期RCC一线适应症（Clear）;经铂进展子宫内膜癌（Study 309）。帕博利珠单抗代表的免疫治疗可通过逆转，恢复T细胞功能，达到抗肿瘤目的；仑伐替尼代表的抗血管生成类药物可以通过抑制血管生成、促进血管正常化等多种机制，调节肿瘤免疫微环境，发挥抗肿瘤作用。两者联用可从不同环节调节肿瘤免疫生物学，帮助克服免疫治疗原发/继发性耐药问题。CT26 CRC ，Hepa1-6HCC小鼠模型显示，相比任意单药，联用可产生更强的缩瘤效果，更多的完全缓解，提高肿瘤效应CD8＋T细胞浸润，降低单核/巨噬细胞浸润。开放标签、单臂、Ib/II期（Study111/Keynote-146）研究快速探索可乐用于多种实体瘤安全性，RP2D，初步疗效，扩增队列标明可乐在尿路上皮癌，头颈鳞癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，子宫内膜癌具有优异抗肿瘤疗效，ORR为25%-55%，mPFS为4.7-11.7个月。著名的“A＋T”一线ORR为27.2%，mPFS为6.8个月；可乐组合在100人的单臂里，ORR高达46%＞20%＋18.6%=38.6%，数值上超越现在黄金搭档“A＋T“，mPFS为9.3个月＞6.8个月，是非常有潜力的。未来期待III期研究Leap-002和Leap-012结果，前几日恒瑞公司类似组合”双艾“已经取得肝癌一线III期成功。基于上述及Study116/Keynote-524亮眼数据，默沙东和卫材迅速、全面、广泛布局可乐组合临床研究，也就是著名的Leap Program，从Leap-001到Leap-012共12项研究，探索用于治疗子宫内膜癌，肝癌，黑色素瘤，TNBC，NSCLC，HNSCC，UC等13种实体瘤疗效。
可乐组合在晚期RCC及子宫内膜癌已经取得阳性结果，自证优秀，同时FDA也取得了相应适应症。遗憾的是，可乐在Leap-007(肺癌)里错失OS终点，同样在Leap-011里（UC）也没能显示出获益，但这只是一个起点。很多原因能造成研究失败，不断坚持、学习、沉淀，就能孕育更多希望、更大成功。成功值得欢呼但不必多提，我更倾向分析失败的原因，希望能从中看到未来微光。Leap-011是一项随机、对照、多中心III期，探索相比“帕博利珠单抗＋安慰剂“，可乐一线用于不耐受铂类的PD-L1阳性UC的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。可乐未在任意主要终点爆阳，连ORR提高都不足5个百分点，31.2%（vs 26.5%），不做详细阐述。考虑到肺癌是大瘤种，同时Leap-006已经有早期结果、Leap-007有全部结果，因此这里将全面、深入分析可乐在肺癌里的荣辱与共、成败兴衰。Leap Program里，可乐共布局3项肺癌研究，分别为Leap-006、Leap-007和Leap-008。- Leap-006是探索“帕博利珠单抗＋chemo＋仑伐替尼” vs “帕博利珠单抗＋chemo＋安慰剂” 用于一线非鳞状NSCLC III期研究；
- Leap-007是探索“帕博利珠单抗＋仑伐替尼”vs “帕博利珠单抗＋安慰剂“用于TPS≥1%一线 NSCLC III期研究；
- Leap-008是探索” 帕博利珠单抗＋仑伐替尼“vs “多西他赛”vs “仑伐替尼“用于含铂化疗/IO±化疗进展的NSCLC。
能看到“可乐“参与布局的III期涵盖驱动基因阴性晚期NSCLC人群：包括1L和≥2L，使用“可乐”或“可乐＋化疗”两种治疗模式对挑现在标准治疗。目前基因驱动阴性NSCLC一线标准治疗根据不同PD-L1表达（TPS）进行用药：TPS≥50%，benchmark为帕博珠单抗单药；TPS 1-49%，benchmark为帕博利珠单抗单药或”帕博利珠单抗＋化疗“（优选）；TPS＜1%，benchmark为”帕博利珠单抗＋化疗“。需要提一点，Leap项目里没有布局“可乐＋化疗“一线用于鳞癌研究，推测公司是基于安全性考虑，也可能是等Leap-008结果出来再作决定。首先，理论上“免疫＋靶向＋化疗”的四药豪华方案毒性应该不低，同时仑伐替尼属于多靶点小分子TKI，毒性比大分子抗血管药的贝伐珠单抗毒性应该还要大；其次，肺癌中首个抗血管生成类药物-贝伐珠单抗一线仅获批用于非鳞癌人群，相较腺癌，鳞癌组织学特性更”脆弱“且解剖学位置多靠近中央（紧邻大血管），使用抗血管类药物可能会增加出血风险，出现大咯血。最后，不可否认近年也有小分子TKI-安罗替尼已获批晚期肺鳞癌适应症（≥3L），同时有证据表明雷莫芦单抗用于肺鳞癌也能取得不错疗效。Leap-006是一项随机、双盲、安慰剂对照、两阶段、全球III期，探索相比“帕博利珠单抗＋化疗”，“可乐＋化疗”用以一线非鳞状NSCLC疗效和安全性，第一阶段主要终点为DLT，安全性，第二阶段主要终点为PFS和OS。目前研究只公布第一阶段（Run-in）的结果，13例受试者ORR高达69.2%，横向比既往“帕博利珠单抗＋化疗”还高，说明抗血管药物的加入能进一步提高缩瘤效果，DCR高达92.3%，这么高的DCR不做转化白瞎了，但任意级别TRAE发生率高达92.3%，3-5级TRAE发生率高达53.8%，汗了，但这里对照组为“帕博利珠单抗＋化疗”。Leap-006里仑伐替尼使用剂量为8 mg，qd，很低了，但是化疗用的是四个疗程，个人观点参考Checkmate-9LA使用两个疗程说不定就够了，安全性更好，可能综合获益更高。Leap-007是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球III期，探索相比“帕博利珠单抗＋安慰剂“，可乐一线用于PD-L1 TPS≥1% NSCLC疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。可乐在PFS终点上爆阳，mPFS为6.6个月（vs 4.2个月），降低22%进展/死亡风险；同时，ORR翻倍从20.7%提升至40.5%，数值上完全不弱于Keynote-189”帕博利珠单抗＋化疗“的47.6%，说明可乐具有强缩瘤作用，为转化提供新思路，PD率降低近3倍为10.4%（vs 27.7%）,说明仑伐替尼为解决IO单药原发性耐药提供一种思路。遗憾的是即便可乐在ORR，PFS上都取大幅胜利，最后仍惜败OS终点14.1个月（vs 16.4个月）。再次提醒OS才是检验肿瘤药物的试金石，切实延长肿瘤患者生存才是硬道理。尤其注意毒性大的治疗方案，PFS获益更难转化为OS获益。至于Leap-007为何错失OS终点，推测与较大毒性相关，毒性消耗了有效性带来的获益。试验组和对照组任意级别TRAE发生率分别为91.3%和70.2%，数值提高20%；试验组3-5级TRAE发生率更是翻倍为57.9%（vs24.4%）,TRAE致死率更是翻近3倍为5.2%（vs1.9%）。横向比较，可乐的毒应该比“帕博利珠单抗＋化疗”好，至少数值上好，但谁叫可乐的对照组是安全性良好的帕博利珠单抗单药，大胆猜测下如果对照组换为“帕博利珠单抗＋化疗”，说不定OS还能赢？，但这种赢是疗效较量还是安全性较量，不得而知。Leap-007里仑伐替尼使用的剂量为20mg，Qd，毒性不大才怪，这种剂量下就是单用仑伐替尼剂量调整比例都在60%以上，亚组分析也能看到较非东亚人，更不耐受高剂量仑伐替尼的东亚人OS获益也差太多，侧面反应仑伐替尼剂量确实大了。个人观点，如何优化Leap-007在于如何调整仑伐替尼剂量(8mg/12mg，qd)，然后再启程。“PDX＋抗血管±化疗“治疗策略已在肾癌、子宫内膜癌、肝癌、非小细胞肺癌III期研究已取得成功。下图为目前”PDX＋抗血管“在多种实体瘤取得的战果（文献为2020年综述会miss掉近两年结果）。如何进一步优化“PDX＋抗血管“治疗策略，在于如何平衡疗效和安全性，balance 风险获益，最终打好这场胜仗，为患者带来更好的获益。 版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
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