影响代谢性疾病的因素，还要看肠道菌群！

前沿话题：肠道菌群与宿主代谢 人体肠道的生态系统由数以万亿计的细菌组成，这些细菌形成一个生物反应器，由膳食中的大量营养素提供燃料以产生生物活性化合物。 这些微生物群衍生的代谢物向体内远处器官发出信号，使肠道细菌能够连接到免疫和激素系统、大脑（肠-脑轴）和宿主新陈代谢，以及宿主的其他功能。这种微生物与宿主的交流对于维持健康宿主的重要功能至关重要。

图2 肠道菌群与宿主代谢的关系[1] 

然而，近些年研究发现，肠道微生物群与许多疾病有关，包括肥胖、炎症性疾病、与神经发育障碍相关的行为和生理异常等。 姜长涛教授的主要研究方向就是肠道菌群在代谢性疾病发病机制中的作用。讲题中，姜教授分别从肠道菌群对宿主的影响和宿主对肠道菌群的作用两个方面阐述肠道菌群与宿主的关系。

肠道菌群通过 肠FXR/TGR5轴调控代谢性疾病 既往有研究发现，二甲双胍可降低肠道中脆弱拟杆菌的水平，从而导致胆盐水解酶（BSH）减少，随后增加的胆汁酸甘氨熊脱氧胆酸（GUDCA）是胆汁酸受体（FXR）的拮抗剂，会增加肝胆汁酸的水平。因此，二甲双胍通过这种信号传导增加胰岛素敏感性。

图3 二甲双胍通过调节肠道菌群增加胰岛素敏感性 

因此，姜长涛教授团队就把研究目光放在了FXR分子上。 他们发现将小鼠的肠FXR特异性敲除后，可以减轻小鼠的动脉粥样硬化水平。该现象同样存在于高脂血症的临床患者中。

图4 肠FXR特异性敲除减轻动脉粥样硬化 

进一步实验发现，肠FXR特异性敲除可以抑制肠源神经酰胺生成，而且肠FXR是通过直接结合鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）增强子以促进这一重要神经酰胺合成酶的表达。

图5 肠FXR直接结合SMPD3增强子以促进其转录 

由此，姜长涛教授团队发现肠FXR特异性敲除通过抑制SMPD3-神经酰胺轴以减轻动脉粥样硬化的病理机制。

图6 肠FXR特异性敲除通过抑制SMPD3-神经酰胺轴以减轻动脉粥样硬化 

除了动脉粥样硬化，姜长涛教授团队还发现肠道菌群也参与多囊卵巢综合征（PCOS）和2型糖尿病（T2DM）的调控途径。

• 肠道菌群通过抑制胆汁酸，调控肠道ILC3细胞胆汁酸受体（TGR5）-白介素22（IL22）轴，从而促进多囊卵巢综合征（PCOS）的发生。

图7 肠道菌群调控PCOS的机制途径

• 猪胆酸（HCA）通过同时抑制FXR并激活TGR5信号，促进肠ILC3细胞分泌胰高糖素样肽-1（GLP1），从而降低血糖，达到对T2DM小鼠的治疗作用。

图8 HCA参与T2DM调控的机制

宿主基因-肠道菌群-宿主 代谢的交互调控 至今为止，宿主对肠道菌群的调控作用尚不清楚。姜长涛教授团队通过聚焦肠缺氧诱导因子（HIF-2α），揭示了肠HIF-2α通过影响肠道菌群-胆汁酸轴而抑制脂肪产热的机制。 首先，姜长涛教授团队发现肠HIF-2α特异性敲除可以显著改善高脂饮食诱导的肥胖。

图9 肠HIF-2α特异性敲除可以显著改善高脂饮食诱导的肥胖而肠HIF-2α特异性敲除会影响肠道菌群组成，且把肠HIF-2α特异性敲除小鼠的菌群移植到肥胖小鼠体内，可以改善肥胖与脂肪产热。

图10 肠HIF-2α特异性敲除小鼠菌群移植改善肥胖与脂肪产热 

进一步研究发现，肠HIF-2α通过直接上调Ldha而促进乳酸分泌，乳酸通过增加多糖利用而促进普通拟杆菌生长。

图11 肠HIF-2α促进普通拟杆菌生长 

此外，将肠HIF-2α特异性敲除小鼠的菌群移植到肥胖小鼠体内，可以调节胆汁酸代谢，从而通过胆汁酸脱氧胆酸（DCA）与牛磺胆酸（TCA）激活脂肪TGR5促进脂肪产热。

图12 胆汁酸DCA与TCA通过激活脂肪TGR5促进脂肪产热

 因此，姜长涛教授团队得出结论：肠HIF-2α通过肠道菌群－胆汁酸轴抑制脂肪产热。

图13 肠HIF-2α通过肠道菌群－胆汁酸轴抑制脂肪产热 

最后，姜长涛教授以一张图总结了“代谢性疾病肠治”的新理论。

图14 “代谢性疾病肠治”的新理论 

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