阿贝西利是全球 CDK4/6 抑制剂“三巨头”之一，这次CDK4/6 抑制剂与 SERD 的联合疗法是礼来自家管线内产品的联动，这也是礼来在制药领域一路深耕的一贯作风。

礼来是由南北战争时期威风凛凛的Colonel Eli Lilly上校在战后几年创办，而后他的继承者们终将其推向胰岛素领域王者的宝座，是什么在推动着礼来在制药巨头林立的美国一路披荆斩棘，优渥的地理位置？优秀的企业文化？还是强大的研发能力和丰富的产品管线？

礼来1876年5月10日由礼来上校创立于美国，至今逾140年历史，公司总部位于美国印第安纳州印第安纳波利斯市，这是一座美国中西部的小城，而大多数美国大药企走集中在东西两岸，生物制药公司聚集在波士顿与三藩市湾区，显然没有优渥的地理位置，那么礼来的成功只能依靠高研发投入配合强大的研发能力，布局丰富的研发管线，从历史来看礼来确实也是这样做的。

目前，礼来主要专注于糖尿病、肿瘤、免疫学、神经系统和其他5个板块。2022年2月3日，礼来发布2021年度财报，2021年实现总营收283.18亿美元（+15%），调整后净利润 74.37 亿美元（+20%）；其中2021Q4 收入 80.00 亿美元（+8%），调整后净利润 22.68 亿美元（+8%），中国区收入 16.61亿美元，相较于 2020 年的 11.17 亿美元增长 49%，成为礼来在全球业绩增长最快的市场。

王牌产品GLP-1受体激动剂Trulicity（度拉鲁肽）在2021年继续保持20%以上的稳定高速增长，全年销售额达到64.72亿美元。

糖尿病业务一直是礼来具有优势且重点布局的方向，度拉鲁肽、Humulin（重组人胰岛素）、Humalog（赖脯胰岛素）、Jardiance（恩格列净）等8款产品组合合计2021年贡献131.88亿美元，占礼来2021年度总收入的46.6%，是其业绩的核心增长力。

抗肿瘤药物是礼来收入来源的第2大版块，贡献了57.41亿美元的收入。销售额突破10亿美元的产品共3款，老产品 Alimta（培美曲塞，20.61 亿美元，用于治疗恶性间皮瘤和非鳞状非小细胞肺癌）、Verzenio（阿贝西利，13.5 亿美元，用于治疗晚期或转移性乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗）和Cyramza（雷莫芦单抗，10.33亿美元，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、非小细胞肺癌、转移性结直肠癌）。

免疫炎症药物：Olumiant（巴瑞替尼，Baricitinib，JAK抑制剂）是去年表现最好的产品之一，以 75%的增速达到 11.15 亿美元。2022 年 6 月 13 日FDA批准Baricitinib，用于治疗严重斑秃成人患者，这是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。

神经系统用药领域也是礼来重点布局领域，在其他领域因为新冠中和抗体迅速放量，营收达到22.39亿美元，COVID-19 Antibodie也成为礼来去年销售额的TOP 3的品种。

表1 2021年礼来主要上市产品销售详情

上文中已上市的药品为礼来带来了丰厚的利润，然后这些利润被用来反哺创新药的研发，2021年礼来研发投入为70亿美元占销售收入的25%，是全球药企研发投入TOP10中占比最高的，礼来的长期成功正是取决于其不断发现或获取、开发和商业化创新新药的能力，目前根据礼来2021年年报显示大约有45种新药候选药物正处于临床开发或者处于监管审查中，14款产品的23个在研适应症处于3期临床阶段，还有多个产品处于临床2期，还有更多的项目处于临床发现阶段。

表2礼来治疗领域处于临床后期的产品管线

2022 年 5 月 13 日美国FDA批准替西帕肽（tirzepatide）注射液，这是全球首个葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽－1 (GLP-1）受体激动剂，每周注射一次，辅助饮食和运动，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。礼来表示tirzepatide是近十年来推出的首款新类型糖尿病药物。

Tirzepatide的获批是基于SURPASS项目积极的临床试验结果，该临床研究从2018年底开始，其中包括5项全球性注册实验，与司美格鲁肽（1mg）、甘精胰岛素和德谷胰岛素的活性对照研究。研究评估了Tirzepatide单独使用或与常用的糖尿病处方药物（包括二甲双胍、SGLT2抑制剂、磺脲类药物和甘精胰岛素）联合使用的疗效。临床结果显示Tirzepatide剂量为5 mg的受试者A1C平均减少1.8%-2.1%，10mg和15mg的剂量受试者的A1C平均减少了1.7%-2.4%。受试者在接受最大推荐剂量（15mg）治疗后A1C比司美格鲁肽多降低 0.5%，比德谷胰岛素多 0.9%，比甘精胰岛素多 1.0%。

体重变化是所有SURPASS 研究中的关键次要终点，接受各剂量Tirzepatide治疗的受试者平均体重减轻12磅到25磅。Tirzepatide在减重方面的临床试验也在进行中，近日，在Ⅲ期SURMOUNT-1试验中，tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg) 治疗组患者第72周时的减重效果均显著优于安慰剂对照组，平均减重最高达到22.5% (24kg)，而且15mg高剂量组有63%的患者减重达到20%以上。

Lebrikizumab 是一种新型单克隆抗体 (mAb)，以高亲和力结合可溶性 IL-13，具有高生物利用度、长半衰期并阻断 IL-13 信号传导。在名为ADvocate 1的3期临床试验中，79%每四周接受一次治疗的患者和79%每两周接受一次治疗的患者在1年后维持皮肤症状改善超过75%（EASI-75）。在名为ADvocate 2的3期临床试验中，85%每四周接受一次治疗的患者和77%每两周接受一次治疗的患者维持EASI-75缓解。基于这些数据，礼来计划在今年下半年递交lebrikizumab的生物制品许可申请（BLA）。此前，lebrikizumab已获得美国FDA授予的快速通道资格，治疗中重度特异性皮炎成人和青少年患者。

Baricitinib是一种 Janus 激酶抑制剂， 可阻断一种或多种特定酶家族的活性，干扰导致炎症的途径。该药物本是类风湿性关节炎治疗药物，2020年11月被FDA授权紧急使用与 remdesivir 联合治疗COVID-19，今年6月FDA宣布批准Baricitinib的新适应症，用于治疗成人重度斑秃。这是FDA批准的首个斑秃系统疗法（全身疗法）。不过由于Baricitinib在治疗系统性红斑狼疮的两项临床研究（SLE-BRAVE-I 和 II）均未达到主要终点，因此礼来停止了Baricitinib治疗系统性红斑狼疮的3期临床研究。

阿尔兹海默症是礼来一直积极投资的领域，不幸的是礼来寄予厚望的solanezumab遭遇了多次的临床失败。但礼来的另一款用于治疗早期阿尔茨海默氏症的潜力新药donanemab在去年6月份被美国FDA授予突破性疗法，随后的10月份礼来启动向FDA滚动提交生物制品许可申请（BLA），寻求加速批准。

Donanemab是一种靶向N3pG（一种修饰类型的β淀粉样蛋白）的单克隆抗体，在礼来公布的TRAILBLAZER-ALZ 研究结果显示达到了主要研究终点，从基线至第76周iADRS评分变化，donanemab组与安慰剂组相比下降延缓了32%。与安慰剂相比，Donanemab 在测量认知和功能的所有预先指定的次要终点方面也显示出一致改善，但在每个次要终点上都没有达到名义上的统计学意义。这时候不禁让人联想到顶着20年来首个被FDA批准上市光环的aducanumab，在获批之后可谓是一波三折，争议不断，限制使用，销售业绩惨淡，最终渤健不得不面对现实解散销售团队，撤回在欧洲的上市申请，可见阿尔兹海默症药物在治疗上与现有药物没有突破性效果之前获批之路任重而道远。

Abemaciclib在 2021 年全年收入为13.5亿美元，与 2020 年全年相比增长了 48%，已成为礼来在抗肿瘤领域销售额第二的产品。

bemaciclib 是一种CDK4/6双重抑制剂，早在2017年9月28日，FDA就已经批准了abemaciclib 治疗HR+/HER2－晚期或转移性乳腺癌。2021年10月12日，FDA批准abemaciclib与内分泌治疗（他莫昔芬或芳香酶抑制剂）一起用于辅助治疗HR+/ HER2-、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌。

2022年3月该适应症在中国获NMPA批准，成为国内首个且唯一一个被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。

总之，礼来以治疗疟疾的奎宁和优质的药物胶囊起家，上世纪20年代与胰岛素结缘，逐步发展成为全球胰岛素领域的领军企业，在做大糖尿病治疗领域的同时，一步一个脚印向多元化发展将产品研发管线布局到神经科学、抗肿瘤、免疫学等领域，即使在新冠治疗领域也取得了不错的成绩。

因为礼来鲜有像辉瑞、罗氏等药企类似的大型并购，所以公司的研发投入逐年增加，2000-2017年间，礼来的平均研发投入是销售额的21.03%，大幅高于制药巨头的平均水平。拥有140年历史的礼来，几乎没有经历大范围的曲折，但是这种步步为营、稳扎稳打的经营策略也使礼来的公司市值在今年站上了3000亿美元。最后，请问诸君如今中国制药行业蓬勃发展，在众多药企中哪些企业是“中国的礼来”？“礼来模式”在中国可行吗？

参考资料：

礼来年报、官网、网上各种公开资料等。