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谈谈肿瘤聚糖靶向治疗

临床研究

2022-10-04      

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糖基化是一种复杂的翻译后修饰形式,影响50%以上的细胞蛋白质,是许多真核生物过程的关键调节因子。异常糖基化是许多癌症的共同特征,在肿瘤发展的所有阶段都起着至关重要的作用。糖基化可调节肿瘤的发生和进展,控制多种生理病理过程,如细胞-细胞粘附、细胞-基质相互作用、上皮-间质转化、肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。

不同的异常糖基化机制导致形成适合选择性肿瘤靶向治疗的肿瘤相关糖类抗原(TACA)。最具特征的TACA包括截短的O-聚糖(Tn、TF和唾液酸Tn抗原)、神经节苷脂(GD2、GD3、GM2、GM3、岩藻糖基-GM1)、球状丝氨酸聚糖(globo-H、SSEA-3、SSEA-4)、Lewis抗原和聚唾液酸。

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二十多年来,这些TACA在癌症免疫治疗策略中显示出潜在的应用价值。聚糖可以作为开发新型临床生物标记物的来源,为治疗干预提供一系列特定靶点。同时,TACA可以通过与聚糖结合受体(如SIGLECs、MGL、DC-SIGN)的相互作用与抗原呈递细胞相互作用,从而诱导免疫抑制信号。

涉及TACA的治疗方法多种多样,包括疫苗诱导的主动免疫,以及基因工程开发的单克隆抗体。最近,包括用于抗TACA的双特异性抗体和嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞,已经在临床进行评估,并且取得了令人瞩目的进展。

靶向鞘糖脂          

鞘糖脂(GSL)由神经酰胺骨架通过β-糖苷键与聚糖部分共价连接而形成的一组异质膜脂组成。GSL是细胞膜的普遍成分,在动物细胞表面尤其丰富,在分子信号传导、细胞粘附和运动中发挥重要作用。在脊椎动物组织中,它们被细分为三个主要系列:球状、神经节和新动脉炎系列。

以TACA为特征的主要GSL包括Globo H、SSEA-3和SSEA-4,以及含有唾液酸的鞘糖脂,如神经节苷脂GD2、GD3、GM2、岩藻糖基GM1和Neu5GCM3。这些GSL可以通过控制细胞粘附、运动和生长、上皮-间质转化、转移以及耐药性来影响癌症的进展。

GD2

神经节苷脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原,由5个单糖组成,通过神经酰胺脂质锚定在质膜的脂质双层上。

正常组织中GD2的表达水平较低,但在神经母细胞瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、胶质瘤和肉瘤等各种类型的癌症中,这种弱免疫原性抗原的表达可达到每细胞107个分子。此外,GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物。GD2可诱导酪氨酸磷酸化,激活多种激酶途径,导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。

几种抗GD2单克隆抗体已在临床实践中成功测试,包括ch 14.18(NCT00026312)、hu 14.18和hu3F8。Dinutuximab(Unituxin™), 2015年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于高危儿童神经母细胞瘤治疗,与GM-CSF、IL-2和13-顺式维甲酸联合使用。2020年,FDA根据两项临床试验(NCT03363373和NCT01757626)的总结果,加速批准人源化单抗Hu3F8(Naxitamab,DANYELZA®)与GM-CSF联合治疗复发性或难治性骨或骨髓高风险神经母细胞瘤。

以GD2为靶点的BsAbs在抗癌治疗中前景广阔。其中一些结合抗GD2和抗免疫细胞受体的BSAb包括7A4-mAb/FcγRI、5F11-scFV /CD3、hu3F8-scFV/CD3和hu3F8-mAb/CD3。其中一些BSAb在神经母细胞瘤模型中也显示出强大的抗肿瘤反应,目前正在临床试验中进行评估。一项I/II期试验正在评估hu3F8-CD3在复发难治性神经母细胞瘤、骨肉瘤和其他表达GD2的实体瘤(NCT03860207)中的毒性、药代动力学和抗肿瘤活性,而另一项多中心试验正在评估其在小细胞肺癌(SCLC)中的作用(NCT04750239)。

关于GD2的肿瘤疫苗,在一项I期试验中,首次在高危神经母细胞瘤患者中评估了一种含有与KLH相连的GD2和GD3的二价疫苗,该疫苗以OPT-821为佐剂。15名患者中有12名出现了响应,10名患者中有6名记录了微小残留病灶(MRD)的消失;此外,一项规模更大的II期试验(NCT00911560)目前显示出强大的抗体反应,更高的抗GD2抗体滴度与更高的存活率相关。然而,在转移性肉瘤患者中评估了一种含有GM2、GD2和GD3的三价疫苗,主要诱导IgM应答,没有观察到临床益处(NCT01141491)。

GD3

GD3是另一种在神经外胚层起源的癌症中合高表达的双唾液酸神经节苷脂。GD3被认为是肿瘤中神经外胚层起源的标志物,人们已经开发出了几种单克隆抗体,例如R24、2B2、IF4、MG-21和K641。已经使用R24单独或与其他药物联合进行了多项临床试验,显示出不同的临床反应率。PF-06688992是一种以人源R24为基础的ADC,在III-IV期黑色素瘤患者中进行了一项I期临床试验(NCT03159117),结果待公布。另一种对GD3具有高亲和力的单克隆抗体ecromeximab,在临床前和I期研究中,证明了安全性,然而,在随后对转移性黑色素瘤进行的一项II期研究中(NCT00679289),将ecromeximab与高剂量IFN-α2联合,尽管总体耐受性良好且免疫原性较低,但这种组合的临床益处有限。

关于疫苗策略,人们开发了针对具有良好特性的抗R24的独特型单克隆抗体(BEC2),并证实BEC2可以模拟GD3神经节苷脂,并在兔子体内诱导抗GD3 IgG。1999年,研究评估了BEC2/BCG作为SCLC患者的辅助治疗,并且获得了更好的生存率(NCT00037713)。然而,后来在SCLC患者中进行的两项III期研究(NCT00006352;NCT00003279),未能证明治疗组的生存率、无进展生存率或生活质量的改善。

岩藻糖基-GM1

神经节苷脂岩藻糖基-GM1(FucGM1)是一种肿瘤相关抗原,在大部分人类小细胞肺癌中高表达,但在大多数正常成人组织中缺失,使FucGM1成为一个有吸引力的靶点。

最近,一种新的非岩藻糖基化全人源IgG1抗体(BMS-986012)被开发出来,该抗体对FucGM1具有特异性。BMS-986012在I/II期临床试验(NCT02815592)中作为广泛期SCLC患者的一线治疗进行了评估。另一项评估BMS-986012单药或与nivolumab联合治疗复发/难治性小细胞肺癌患者的I/II期研究(NCT02247349)的初步结果表明,这种单克隆抗体具有良好的耐受性,并在一些患者中显示出抗肿瘤活性。最后,一项正在进行的II期研究正在评估BMS-986012联合卡铂、足叶乙甙和nivolumab是否能够提高新诊断的广泛期SCLC 患者的总体生存率(NCT04702880)。

GM3

神经节苷脂GM3广泛分布于几乎所有类型的动物细胞中,并在几种人类癌症中过表达,如黑色素瘤、肺癌和脑癌。已经开发了几种GM3(Neu5Gc)靶向抗体,最具特征的是小鼠IgG1 单抗14F7及其人源化后的14F7hT。14F7hT在实体小鼠骨髓瘤模型以及SKOV3人卵巢癌和Lewis肺癌小鼠肿瘤中显示出有效的体内抗肿瘤活性。

疫苗开发的一个策略是用包含GM3的脑膜炎奈瑟菌的疏水性外膜蛋白,形成小尺寸蛋白脂质体(VSSP)(GlycoVaxGM3-NeuGcGM3/VSSP)。据报道,这种疫苗安全且具有免疫原性。在黑色素瘤患者中,GlycoVaxGM3疫苗提高了一线化疗后转移患者的总体生存率。转移性乳腺癌患者也评估了GlycoVaxGM3的临床疗效,接种疫苗的患者的总生存率更高。

此外,抗独特型疫苗Racotumomab(Vaxira®)取得了有希望的结果,该疫苗模拟神经节苷脂GM3。在一项表达N-糖基化神经节苷脂的癌症儿童患者中进行了Racotumomab的I期临床试验(NCT01598454),证实了其良好的安全性,且大多数患者引发了免疫反应。目前,正在对高危神经母细胞瘤患者进行II期试验(NCT02998983)。目前,Vaxira®已进入市场,是第一种经批准的抗独特型疫苗(在阿根廷和古巴),作为晚期NSCLC治疗的活性免疫治疗剂。研究发现,Racotumomab疫苗诱导的抗GM3抗体可介导NSCLC患者针对肿瘤细胞的抗原特异性ADCC反应。同样,在使用Vaxira®治疗的转移性乳腺癌患者中发现产生IFN-γ的免疫反应。

Globo系列

Globo系列的GSL,如阶段特异性胚胎抗原3(SSEA-3)、SSEA-4和globo-H,在多能干细胞和癌细胞上特异性表达。其中,最常见的癌症相关抗原是Globo-H神经酰胺(GHCer),它在几种癌症中过表达,包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和前列腺癌。

乳腺癌的GHCer靶向免疫治疗已经产生了令人鼓舞的结果,在对复发性前列腺癌和转移性乳腺癌患者进行的两项I期临床试验中,一种含有Globo H–KLH结合物和免疫佐剂QS-21的疫苗已经被证明是安全的,同时还能诱导体液免疫反应。目前,针对三阴性乳腺癌的全球III期试验正在进行中(NCT03562637)。

此外,一种新的抗体偶联药物(OBI-999)来源于一种抗Globo-H单抗,与MMAE偶联,在不同的动物模型中表现出良好的肿瘤抑制作用。目前正在进行两项I/II期临床试验,评估抗Globo-H单抗OBI-888在多发性晚期和转移性实体瘤(NCT03573544)中的安全性、药效学和治疗活性,以及ADC OBI-999在晚期实体瘤(NCT04084366)中的安全性、药效学和治疗活性。

靶向粘蛋白型O-聚糖抗原

简单的粘蛋白型O-糖基化TACA,如Tn抗原(CD175)、TF抗原(CD176)和唾液酸Tn抗原(STn,CD175s),是抗肿瘤治疗的非常有吸引力的靶点,因为它们在大多数癌症中检测到,而在健康组织中通常不存在。

Tn抗原

使用不同的免疫策略产生了几种识别Tn抗原的单克隆抗体,如PankoMab、5E5、KM3413、和6C5等。PankoMab和5E5特异性识别Tn-MUC1肽,而6C5特异性识别dysadherin/FXYD5中的Tn肽表位。PankoMab GEX™ 是一种源于PankoMab的完全人源化抗体,通过糖工程实现增强Fc介导的抗肿瘤活性。对晚期实体瘤(主要是结肠癌和卵巢癌)患者进行的一期临床试验(NCT01222624)表明,该药物安全且耐受性良好。在卵巢癌患者中取得了有希望的初步疗效后,对复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行了II期研究(NCT01899599),以评估PankoMab GEX™对比安慰剂在维持化疗后反应方面的疗效。然而,这项研究未能证明无进展生存率的改善。另一项实体瘤I期试验(NCT03360734)评估了PankoMabGEX™与抗EGFR抗体的联合,证明了其在结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌患者中的可行性和抗肿瘤活性。

唾液酸Tn抗原

STn通常与Tn共表达,STn的异常表达与O-糖基化机制的失调有关,包括Cosmc和STn合成酶(ST6GalNAc-I)的不平衡表达,导致更具攻击性的癌细胞行为,减少细胞-细胞聚集,增加肿瘤生长、细胞外基质粘附、迁移、侵袭和转移。

靶向sTn的人源化单克隆抗体(huCC49)已在I/II期放射免疫治疗临床试验中进行了评估,结果令人鼓舞。177Lu-CC49腹腔内放射免疫治疗耐受性良好,似乎对腹腔化疗耐药的卵巢癌具有抗肿瘤活性。在一项II期临床试验中,与之前单独进行的131I-CC49 II期试验相比,131I-CC49联合IFN对激素耐药的转移性前列腺癌的放射免疫治疗增强了肿瘤摄取和抗肿瘤效果。由于血浆循环时间延长,具有剂量限制性的骨髓毒性,大多数患者都观察到HAMA反应。为了改善这些问题,开发了一种CH2结构域删除的人源化CC49(HuCC49ΔCH2)。最近,在卵巢癌放射免疫治疗的小鼠模型中,观察到肿瘤生长以剂量依赖性的方式显著减少,没有明显的靶外毒性。此外,抗STn单抗SF3-MMAE抗体偶联药物在表达STn的乳腺癌和结肠癌异种移植癌模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用,没有明显的毒性。

疫苗方面, STn靶向疫苗(Theratope)在小鼠乳腺癌模型中,诱导了有效的抗体反应,延迟肿瘤生长。然而,在转移性乳腺癌患者的大型III期临床试验(NCT00003638)中,未观察到治疗方案的总体益处,同时接受内分泌治疗的转移性乳腺癌患者(NCT00046371)中仅取得了一般的临床疗效。

TF抗原

TF在许多正常组织中含量相对较低,但在癌组织中含量很高,与侵袭性、肿瘤生长和高转移潜能有关。

JAA-F11是一种特异靶向TF-α的IgG3单克隆抗体,在乳腺癌转移模型4T1中显示了肿瘤生长抑制和肺转移减少的效果。JAA-F11的人源化形式(hJAA-F11)在SCID小鼠的人类乳腺癌异种移植模型中,裸抗体和ADC形式(hJAA-F11-DM1)都能抑制体内肿瘤进展,但目前尚未对该抗体进行临床试验。

另外一种单抗(170H.82)可以结合两种形式的TF抗原,可与乳腺癌、肺癌和结肠癌发生反应。目前,放射性标记m170抗体(Y90 MOAB m170)联合环孢霉素和紫杉醇正在两个I期临床试验中,针对复发性或难治性转移性乳腺癌(NCT00009763)和激素治疗无效的转移性前列腺癌(NCT00009750)进行测试。

关于疫苗方面,正在复发性前列腺癌患者中评估TF -KLH结合疫苗加QS21的效果(NCT00003819)。所有剂量均可诱导抗TF的高滴度IgM和IgG抗体。

靶向Lewis抗原

I型和II型Lewis抗原是属于人类组织血型系统的末端岩藻糖基化碳水化合物结构,Lewis抗原及其唾液酸化形式在很大程度上与癌症患者的疾病进展和传播有关,作为癌症相关抗原,它们可能成为个性化医疗新方法的有希望的靶点。

作为一种治疗靶点,唾液酸LewisA(SLeA)引起了人们的兴趣,并且已经开发出了全人源单克隆抗体,在动物模型中表现出总体存活率的提高。这种名为MVT-5873的抗体与吉西他滨和nab紫杉醇联合用于胰腺癌的评估,证明了其自身的安全性和耐受性。此外,联合FOLFIRINOX对CA19-9阳性恶性肿瘤进行进一步评估(NCT02672917)。另一种靶向唾液酸LewisA的抗体是FG129,它的ADC形式(DM1和DM4)在临床前模型中显示了有希望的结果。

此外,抗LeY单克隆抗体也已被开发并评估为潜在的癌症治疗药物。人源化抗体hu3S193对LeY抗原显示出高度特异性。在临床研究中,它被证明是安全的,具有很强的针对肿瘤的抗肿瘤活性(NCT00084799)。然而,在妇科癌症的II期研究(NCT00617773)中,hu3S193的临床益处显示不大。最近,一种针对LeY和CD3(m3s193 BsAb)的新型双特异性抗体被开发出来,该抗体在胃癌动物模型中显示出强大的T细胞募集和抗肿瘤活性,并显示出对胃癌治疗的潜在价值。另一种抗LeY特异性单克隆抗体BR96,其与阿霉素的ADC形式(SGN-15)在与多西他赛联合治疗NSCLC的临床试验(NCT00051571)中进行了评估,证明了其在二线和三线治疗中的安全性和适用性。相比之下,在转移性乳腺癌中,其临床抗肿瘤活性有限。

考虑到疫苗策略,SLeA可能是一个有趣的候选者,因为它在几种上皮性恶性肿瘤中高表达,但在对应的正常组织中没有检测到。SLeA-KLH疫苗在转移性乳腺癌患者的初步研究(NCT00470574)中进行了评估,结果证实了该产品的安全性和免疫原性。

靶向聚唾液酸

聚糖修饰过程将单体唾液酸实体连接到聚糖树的非还原端,形成聚唾液酸尾(PSA)。虽然PSA在大多数成人组织中几乎不存在,但在一些恶性肿瘤的进展过程中,如神经母细胞瘤、乳腺癌、喉鳞状细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌中有表达。PSA最重要的物理特性是其抗粘附作用,有利于侵袭和转移,此外,过PSA与抑制性siglec的相互作用促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。

目前,人们已经开发出几种高度特异性的单克隆抗体:MY.1E12、OL.28[、MAB735。然而,尚未进行癌症治疗的临床试验。考虑到疫苗,在小细胞肺癌患者中使用N-丙酰化PSA-KLH结合物加免疫佐剂QS21进行了临床验证(NCT00004249),证明是安全的,并且能够诱导高滴度抗体反应,其中10μg是最佳免疫原性剂量。根据这些结果,N-丙酰化PSA被纳入五价疫苗,该疫苗包括在小细胞肺癌中过度表达的四种其他糖脂(NCT01349647)

CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞以不依赖MHC的方式将抗体的特异性与T细胞的细胞溶解能力结合起来。通过这种方式,一些TACA已被证明对抗肿瘤CAR-T细胞治疗具有潜在应用价值,最显著的进展包括抗GD2、抗MUC1/MUC1-Tn和抗STn CAR-T治疗。

靶向GD2的CAR-T细胞

由于GD2在实体瘤, 特别是神经母细胞瘤中的高表达和重要性,抗GD2-CAR-T细胞免疫治疗已被广泛应用于神经母细胞瘤临床研究,下表列出了近5年GD2-CAR-T的临床实验:

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为了进一步维持GD2-CAR T细胞的存活,额外的刺激分子如白细胞介素-15(IL15)被纳入到CAR结构中。包含IL-15的GD2-CAR.15 T细胞在控制肿瘤生长方面更有效,总输注的T细胞数较少,并且在再激发实验后提高存活率。GD2 CAR.15 T细胞的进一步临床试验(NCT03294954)正在进行中。 为了提高CAR-T细胞治疗的安全性,一种方法是建立可诱导的自杀基因。诱导型半胱氨酸蛋白酶9(iCasp9)自杀基因被整合到GD2-CAR-T细胞的CAR中。iCasp9在基础表达水平没有毒性,小分子二聚体药物诱导细胞表达iCasp9,导致转导细胞迅速发生凋亡。表达CAR的活化细胞被优先杀死,提供了一个安全开关。

靶向MUC1/MUC1-Tn的CAR-T细胞

以MUC1/MUC1-Tn为靶点的CAR-T细胞策略在使用不同体内癌症模型的临床前研究中已显示出令人鼓舞的结果。

在临床方面,使用两种不同结构的抗MUC1 CAR-T细胞进行的I期临床试验在转移性精囊癌患者中显示初步的药效和安全性。此外,在NSCLC(NCT03525782)中评估了具有相同特异性但PD-1 KO的CAR-T,结果证明该治疗安全且耐受性良好。目前,正在进行临床评估的另一个MUC1 CAR-T是huMNC2-CAR44(NCT04020575)。

此外,一项多中心临床试验(NCT04025216)正在评估实体瘤(三阴性乳腺癌、上皮性卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌)和TnMUC1阳性多发性骨髓瘤的TnMUC1 CAR-T疗法,疗效有待评估。最后,构建了第三代靶向MUC1的CAR-T细胞,以及多种其他靶向(PSCA、TGF-β、HER2、间皮素、LeY、GPC3、AXL、EGFR、Claudin18.2或B7-H3),这是一个有趣的策略,有助于克服癌症异质性,目前正在进行的一项临床试验(NCT03198052)中对肺癌进行评估。

靶向STn的CAR-T细胞

靶向STn 的CAR-T细胞在体外和小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。2017年,第一批sTn CAR-T细胞治疗实体瘤报告了人类临床试验结果,共报告了两项研究的数据,这两项研究使用第一代CAR-T细胞靶向转移性结直肠癌患者的STn,但两项研究均未观察到临床反应。

小结

癌细胞中表达的聚糖模式对肿瘤行为有显著影响,TACA在多种癌细胞上的过表达使其成为免疫治疗发展的一个有吸引力的目标。目前,已有多种靶向TACA的抗体、ADC、CAR-T和BsAb进入临床阶段,与其它抗肿瘤策略协同作用,展现出强劲的治疗潜力。

参考文献:

1. TargetingTumor Glycans for Cancer Therapy: Successes, Limitations, and Perspectives. Cancers(Basel). 2022 Feb; 14(3): 645.

2. Recent advances in tumor associated carbohydrate antigen based chimeric antigenreceptor T cells and bispecific antibodies for anti-cancer immunotherapy. SeminImmunol. 2020 February ; 47: 101390

3. Immunotherapeutic Strategies for Neuroblastoma: Present, Past and Future. Vaccines 2021,9, 43.

来源于:小药说药 转自: 医药速览 2022-08-12




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