医微客 - 少见靶点治疗格局或迎新方案，ASCO研究数据来袭

少见靶点治疗格局或迎新方案，ASCO研究数据来袭

临床研究

2023-12-12

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*仅供医学专业人士阅读参考

少见靶点研究解读。

随着肺癌驱动基因的发现及药物研发的快速发展, 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗取得长足的进步, 大大降低NSCLC的死亡率。作为NSCLC常见两个驱动基因EGFR和ALK的相关治疗已逐渐成熟，相比之下，少见突变靶点的治疗仍然面临很大挑战。

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，少见突变靶点的相关研究取得突破性进展, 有望改变少见靶点突变NSCLC的治疗格局，小编特整理成文，为临床医生带来NSCLC少见靶点最新资讯。

BI 1810631用于晚期HER2 NSCLC患者，结果出炉^[1]

在实体瘤治疗中，针对HER2突变的有效酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的需求尚未得到满足，BI 1810631作为一种高效选择性HER2 TKI，可与野生型和突变型 HER2 受体共价结合，包括EGFR外显子20插入 (ex20ins)。Beamion Lung 1是一项正在进行的Ia/Ib期研究（NCT 04886804），旨在探索BI 1810631单药在 HER2+实体瘤患者中的安全性和初步疗效，本研究公布的是Ia 期的初步结果。

在 Ia 期，入组难治或不适合标准治疗且存在 HER2 突变（例如过表达、基因扩增、体细胞突变或基因重排）的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者。试验设计从开始接受15 mg（每日两次，BID）或者60 mg（每日一次，QD）的BI 1810631治疗，再逐渐递增剂量（图1）。在Ib期，最初纳入30例既往接受过治疗的晚期 HER2+ NSCLC 患者，后期也可纳入其他队列患者。试验的主要终点：基于DLT（剂量限制毒性）的最大耐受剂量（MTD）， MTD评价期发生DLT的患者人数（Ia期）；客观缓解率（ORR，Ib期）。

图1 Ia期纳入人群

截至2023年1月23日，共有36名患者接受治疗，包括NSCLC（n = 22）、结直肠癌（n = 3）和其他肿瘤（n = 11），大多数患者（n = 26）有病理性HER2突变。患者接受剂量15、30、60、100、150 mg BID（n = 3/3/4/4/3）或60、120、180、240、300 mg QD（n = 5/4/5/4/1）治疗（图2）。

图2 Ia期试验设计

结果显示，在安全性方面，3例患者出现DLT（2级水肿，3级贫血，3级谷丙转氨酶[ALT]升高）。最常见的不良事件（AEs）为腹泻（n = 10），贫血（n = 5）；碱性磷酸酶升高、肌酐升高、ALT升高、低白蛋白血症（均n = 4）；低钙血症、AST升高、皮肤干燥、GGT升高（均n = 3）。

同时，患者在所有剂量水平上均观察到疗效，总体ORR达37%，DCR达89%，在24例可评估的NSCLC患者中疗效更佳，ORR达46%，DCR达96%，其中10例达部分缓解（PR），11例达疾病稳定（SD）。在其他肿瘤，2例达PR（1例食道癌、1例胆管癌）（图3）。

图3 研究结果

NSCLC患者：METex14 vs 高水平MET扩增，人群特征有哪些不同？^[2]

在NSCLC中，MET酪氨酸激酶受体可因突变和/或基因扩增而失调。最常见的MET突变位于外显子14，为MET14外显子跳跃突变（METex14），会使受体降解受损，增加MET介导的信号传导，进而导致肿瘤的持续增殖。而MET扩增也会导致持续的MET信号传导和肿瘤发生，可能是靶向治疗耐药的机制之一。基于此，研究者设计研究比较METex14和高水平MET扩增肿瘤的基因组图谱（图4）。

图4 MET表达

试验针对18047例 NSCLC 肿瘤 (任何分期/亚型) ，使用Tempus xT 检测测序 [500x覆盖度下的648个基因测序 (DNA-seq) 和全转录组测序 (RNA-seq) ] 进行分析。在MET突变组和MET野生型组（METwt，17606例）之间使用免疫肿瘤学（IO）生物标志物进行比较。

结果显示，共有276例METex14突变患者、138例高MET扩增（拷贝数CNG≥10，METamp）患者和27例其他MET突变（METother）患者。与METamp和METwt相比，METex14组偏向于年龄较大、不吸烟、女性的患者，且肿瘤突变负荷（TMB）表达更低（图5）。

图5 TMB表达

同时METex14 NSCLC患者PD-L1阳性率为82%，高于METamp的75%和METwt的57%(图6)。

图6 PD-L1表达

值得注意的是，与METex14相比，METamp表现出TP53（83% vs 37%）、TFE（46% vs 1.1%）、CFTR（37% vs 1.4%）、EGFR（31% vs 7.6%）、WNT2（11% vs 0.4%）、KEAP1（14% vs 0.7%）和STK11（8% vs 1.4%）的突变发生率增长，MDM2（4.3% vs 14%）和FRS2（2.9% vs 12%）的突变发生率降低（图7）。

图7 不同基因类型的TMB表达

针对靶向治疗耐药NSCLC患者，APG2449或有望改变治疗困境^[3]

APG2449作为一种三代TKI口服靶向药，针对ALK、ROS1以及FAK等靶点都具有良好的活性。既往二代ALK靶向药耐药后的NSCLC患者，往往存在G1202R等原位ALK位点突变，或者旁路激活耐药。而APG2449对G1202R等位点具有显著活性，本次ASCO大会报道关于APG2449的临床研究，旨在评估 APG-2449用于二代 ALK 抑制剂耐药后的NSCLC 患者的安全性和疗效。

在确定II期临床试验推荐剂量为每日1200mg，QD后，将NSCLC患者分为2个剂量扩展队列。TKI组：对接受第二代TKI治疗后耐药ALK/ROS-1阳性患者；TKI-naïve组：包括ALK/ROS-1阳性初治患者（图8）。

图8 试验设计

截至摘要公布时，入组的136例NSCLC、间皮瘤或卵巢癌患者接受 APG-2449治疗，剂量范围为900 ~ 1500 mg。安全性方面，在136例患者中，有123例患者至少出现了一个治疗相关不良事件（TRAE），占比为90.4%，有19例患者出现至少一个≥3级TRAE，占比为14%。大部分药物相关AEs都是轻度且可逆转的，如肌酐升高（46.3%），转氨酶升高（40.4%），恶心（27.2%），呕吐（22.8%）等，其中≥3级的严重不良事件（TRAEs）有9例（图9）。

图9 不良反应

结果显示，在TKI-naïve组（n = 33），ROS1+和ALK+患者的ORR分别为70.6%和78.6%，疾病控制率（DCR）分别为88.2%和100%。在TKI组中（n=27），7例为PR（图10）。

图10 研究结果

参考文献：

[1] John Heymach, et al.Phase I Beamion Lung 1 trial of BI 1810631, a HER2 tyrosine kinase inhibitor (TKI), as monotherapy in patients (pts) with advanced/metastatic solid tumors with HER2 aberrations: Updated data.2023 ASCO，Abstract 8545.

[2] Rachel Minne, et al.Genomic comparison of MET exon 14 skipping and MET amplified non-small cell lung cancer.2023 ASCO，Abstract 8553

[3]Yuxiang Ma, et al.FAK inhibition with novel FAK/ALK inhibitor APG-2449 could overcome resistance in NSCLC patients who are resistant to second-generation ALK inhibitors.2023 ASCO，Abstract 9015.

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