在一项开创性研究中，Becker等发现，脾内的髓系红细胞（而非淋巴系）集落可由单细胞生成。之后，NaNakorn等发现，脾脏集落形成单位主要来源于普通髓系祖细胞和多能祖细胞，而非造血干细胞（HSC）。随着后续小鼠人类HSC的成功分离，以及鉴定出通过量子化步骤分化出成熟血细胞的祖细胞，HSC在疾病中的潜在作用可在临床上和实验中进行分析。

只有HSC才能再生HSC并为移植受者终身造血，而HSC只占骨髓细胞的约1/100,000。此外，HSC利用归巢受体和趋化因子受体，从骨髓到血液再到骨髓缓慢循环，并在其他骨骼中实现长效造血。具有启发性的数据提示，HSC衰老可因生命早期发生的体细胞DNA突变而加速，而与年龄相关的突变获得过程通常是缓慢的，被称为克隆造血，这一缓慢过程可能会在生命后期被分裂更快、剪接因子基因突变的克隆所取代，这些克隆会形成寡克隆顶点，并最终形成恶性层次结构（图1）。

图1. 从癌前干细胞向恶性干细胞增殖的进展过程

在小鼠和人类中，出生后至少存在两个主要由静止HSC组成的亚群：在生命早期占主导地位的平衡（balanced）和淋巴偏向HSC（lymphoid-biased HSC），以及在老年期保护性微环境或生态位中占主导地位的髓系偏向HSC（myeloid-biased HSC）。老龄小鼠HSC中表达水平较高的基因往往是人类致白血病易位的伙伴基因，这提示在共享转录位置的基因内，钝端双链断裂修复不当。据推测，记忆性T淋巴细胞和记忆性B淋巴细胞携带当地微生物病原体带来的当地地理学，以及对这些病原体的抵抗力。此外，髓系偏向HSC既促进炎症，也受到炎症影响。

人们可能以为，单纯癌基因即可在体内转化正常细胞。但假如只有癌基因的作用是不够的，还需要其他突变事件或表观遗传事件，那么是哪个正常细胞启动了在体内形成全能癌细胞群的过程，以及是否有特定事件类型和连续发生的一系列事件将正常细胞转化为癌细胞？

研究人员最初发现BCR-ABL1和JAK2 V617F转录物在HSC中表达，并分别在CML和骨髓增生性肿瘤（如真性红细胞增多症）中启动慢性期，这凸显出长寿命细胞类型获得突变的重要意义。其后代细胞的恶性重编程驱动急变过程，这提示细胞类型以及突变和表观遗传改变的时间顺序决定了恶性进展速度（图2）。