在过去70年里，研究人员发现了导致癌症的多种因素，包括吸烟、酗酒、肥胖和紫外线照射，职业环境中的致癌物质以及感染因素。但是还有约一半的癌症负担与以上因素无关。

确定致癌原因存在许多困难，包括流行病学研究设计的局限性、混杂因素和因果倒置等问题，以及对罕见癌症的统计能力不足。癌症潜在的原因有可能包括人群中相对普遍存在的因素，如空气污染或水污染，也有可能只和儿童或青少年某个特定时间窗有关。

孟德尔随机化（MR）为克服某些局限性提供了机会，可进一步阐明癌症的潜在原因。MR是一种工具变量分析，将基因变异（例如单核苷酸多态性SNP）作为待研究暴露因素的工具变量。

相对于传统的观察性研究，MR的优势在于，亲代等位基因是随机分配给子代的，从而避免了因果倒置引起的偏倚，混杂因素的影响也更有限。

UK Biobank等大型队列的大规模全基因组数据以及癌症全基因组关联研究（GWAS）的应用，伴随着关键的方法学进展，使得已经可以对大多数癌症与一系列危险因素展开良好的MR分析。例如，糖尿病是新受关注的一个癌症原因，传统的流行病学研究始终对此没有确凿的证据，孟德尔随机化研究的结果阐明了多种癌症和糖尿病的相关性，包括肾癌、胰腺癌和肺癌。

与任何其他研究设计一样，MR研究也有自己的弱点，所以不能孤立地解释MR的研究结果，而应将其视为对其他研究设计的补充。下图详细展示了MR的应用场景（图1）。

图1  孟德尔随机化（MR）对明确癌症病因的帮助

研究背景

一项针对观察性数据的综述表明，肥胖会增加13种癌症的风险，证据等级为“充足”。根据队列研究中的癌症特异性相对风险估计，归因于超重和肥胖的癌症人群占比估计为6%，这一比例在未来几十年可能还会上升。在高收入国家，估计超重将会成为仅次于烟草的第二大癌症诱因。

研究方法

通过以下方法获得BMI对每种癌症影响的MR估计值：① 对已知会影响BMI的SNPs进行加权产生BMI的遗传工具；② 每种特定癌症的GWAS结果。

BMI的遗传工具来自GIANT consortium和UK Biobank的Meta分析，包括70万名测量过BMI的参与者的全基因组数据，产生了714个与BMI相关的独立遗传变异，P值为5x10^-8。在与肥胖相关的13种癌症中，有大型GWAS结果的癌症为7个，包括结直肠癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌和食管癌。

MR证实并细化了BMI对六种肥胖相关癌症的因果效应

在WCRF（世界癌症研究基金会）报告中，有6种癌症确定与BMI呈正相关关系，MR分析也观察到了这些癌症的风险增加（图2）。然而，6种癌症的数据均显示，MR分析中的风险估计值明显高于WCRF的估计值，例如肾癌：BMI每增加5个单位，MR分析中RR = 1.59，而WCRF报告中RR =1.30。

图2. BMI每增加5个单位和不同癌症相对风险的估计：WCRF（圆圈）和MR（正方形）

MR与传统的观察性研究在相对风险估计上的差异，可能部分解释为MR分析避免了因果倒置的偏倚和混杂因素的影响。更重要的是，由于MR估计依赖于BMI的遗传替代指标，MR可能更好地反映了在整个生命周期中持续较高的BMI对患病风险的影响，从而纠正了单个时间点测量BMI导致的误差。

基于这些MR结果，高收入国家中高BMI导致的6种癌症负担可达到8%，而先前的估计值为3%，表明之前的数据大大低估了肥胖相关的癌症风险。

乳腺癌和肺癌：MR结果与观察性研究不同

BMI与乳腺癌和肺癌风险的相关性，MR的估计与之前的观察性研究不一致（图3）。先前的观察性研究表明，高BMI对绝经前乳腺癌有适度保护作用，而会轻度增加绝经后乳腺癌的患病风险。与之不同的是，MR分析表明高BMI与两种乳腺癌风险的降低均存在相关性（图3）。

同样，MR分析中，高BMI与肺癌和两种亚型（鳞癌和小细胞癌）的风险增加具有相关性，这与之前的观察性研究证据有所不一致，即超重和肺癌存在负相关关系。

图3. BMI每增加5个单位与乳腺癌和肺癌相对风险的估计：WCRF（圆圈）和MR（正方形）

BMI与肺癌风险之间的正相关关系与传统的观察性研究形成了鲜明对比，这可能在一定程度上用BMI对吸烟模式的影响来解释。最近的基因证据表明，BMI的增加可能会导致更大的吸烟可能性，以及更强烈的吸烟行为。这意味着肥胖是肺癌的一个尚未被认识但重要的致病因素，但它是由其对吸烟模式的影响所介导的。

对于乳腺癌，MR分析表明，对于绝经前和绝经后疾病，BMI的增加都有保护作用，这与传统的观察性研究形成了鲜明的对比，后者显示出BMI的增加与绝经后乳腺癌的正相关性。这些结果表明，BMI与乳腺癌之间的关系比之前认为的更为复杂。

有新的证据表明，成年后体重的增加（而不是体重本身）是乳腺癌风险的一个决定因素，也许可以解释上述矛盾结果，在中老年时期转变为超重或肥胖可能是绝经后乳腺癌风险增加的一个重要因素。

当然，针对上述主题开展进一步研究是很有必要的，乳腺癌就是一个明显的例子，MR研究凸显了BMI与癌症间比之前想象的更为复杂的关系。

参考文献：

International Journal of Epidemiology. 2019; 48: 816–821

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