病例1   51岁男性，血沉增高，血清蛋白电泳（SPEP）示单克隆IgM（κ）4.1g/dl。

需要骨髓（BM）活检存在克隆性淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）浸润和免疫固定电泳检测到单克隆IgM，BM克隆性细胞浸润＜10%时病程较惰性。LPL时，缺少单克隆IgM或非IgM单克隆时不属于WM，但生物学上缺少明显差异；单克隆IgM时，BM缺少LPL组织学改变也不属于WM，是意义不明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）或淋巴结淋巴瘤不伴BM浸润，不符合WM标准者仍需治疗IgM并发症。

80%～95%WM的淋巴浆细胞存在髓系分化初级应答基因体突变（MYD88L265P），频度因检测方法和DNA来源（BM、CD19筛选择细胞、石蜡包埋组织、外周血等）而异。MYD88L265P有助于鉴别与WM形态相似淋巴瘤或IgM骨髓瘤，但5%～10%WM携带其他MYD88突变或野生型MYD88，IgM MGUS和其他类型淋巴瘤也有MYD88L265P。

20%～40%WM的淋巴浆细胞存在C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）基因C-末端体突变，与WHIM综合征（CXCR4WHIM）的胚系突变相似，突变可能是截短或移码突变，对临床有不同影响，但无助于诊断。

评估贫血和贫血相关疲劳是否源于WM或其他原因（如缺铁）；乳酸脱氢酶（LDH）、血清白蛋白和β2微球蛋白有预后意义；单克隆IgM和其他免疫球蛋白是必检项目，密度法测定比散射比浊法更准确，比较评价治疗反应时应采用同一方法；血清游离轻链多有改变，有助于轻链（AL）淀粉样变的随访；可有肾功能不全；IgM相关高黏滞综合征是症状性WM标志，IgM水平与血清粘度和高粘度症状缺乏线性关系，眼底镜对发现高粘表现可靠。

周围神经病变常见，通常是开始治疗的唯一指征。神经病变通常是感觉性的，对称，由足向上发展，脱髓鞘，缓慢进展，快速进展时应注意其他原因。约50%患者血清中发现高滴度髓鞘相关球蛋白抗体，少见运动性神经病变相关的抗神经节苷M1抗体。神经传导检查可能存在轴突变性或小纤维神经病，还可能存在其他无关原因，尤其老年患者，应咨询神经科。

淀粉样变性可影响肾脏、心脏、肝脏和神经，使WM复杂化，应注意是否为其他原因所致，如老年男性WM只有心脏受累时，应评估ATTRwt。CT或MRI用于评估器官肿大和淋巴结病变，PET不能提供更多信息，但如怀疑转化或存在其他恶性肿瘤，PET/CT可指导对活性最高病变活检。

病例1   血红蛋白14.2g/dl，无B症状、脾肿大或淋巴结肿大。BM活检见50%淋巴浆细胞浸润，MYD88L265P（+）。

19%～28%WM可持续数年无症状，单克隆IgM水平不是治疗指征，但IgM＞6000 mg/dl时结论不一。根据BM浸润程度、IgM水平、β2微球蛋白和白蛋白可将WM分为3组，无症状至出现症状中位时间1.8年、4.8年和9.3年，无数据支持早期治疗，即使高危进展风险。病例1初始评估无症状，中等进展风险，密切随访。以下为WM治疗指征：反复发热、盗汗、体重减轻、疲劳；高粘滞；淋巴结肿大有症状或最大直径≥5cm；症状性肝大和/或脾大；症状性器官肿大和/或器官组织浸润；WM引起周围神经病变；症状性冷球蛋白血症；症状性冷凝集素性贫血；自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少；WM相关肾病；WM相关淀粉样变性；血红蛋白≤10g/dL；血小板＜100×10⁹/L。

IPSSWM预后系统根据年龄、β2微球蛋白、血红蛋白、血小板和IgM水平将患者分为3个预后组，rIPSSWM根据年龄、β2微球蛋白、血清LDH和白蛋白分为5个预后组。年龄在二种评分中都很重要，二种评分均未纳入分子或遗传学特征。WM中del6q常见，但缺少影响预后证据，p53突变/缺失与不良预后相关，但不常见。

需迅速降低IgM时（如高粘度、症状性冷球蛋白血症、冷凝病引起的严重溶血等），血浆置换起效最快，如有冷球蛋白置换时要注意血液加温，2-3次置换后IgM明显下降，但作用短暂。

含利妥昔单抗治疗是最常用全身治疗，利妥昔单抗单药起效慢，延长治疗（8次）有更好活性，治疗中IgM反弹很常见，发生率30%～80%，可加重IgM相关并发症。利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松方案（DRC，6周期）常用，低毒，治疗反应可延迟数月，CR罕见，IgM反弹常见。苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR，4～6周期）治疗反应率～90%，部分CRs，反应持久，老年患者需减少苯达莫司汀剂量，4周期即可，IgM反弹数据有限。

硼替佐米单独或与利妥昔单抗联合（VR或BDR）对新诊断或复发WM有效，无IgM反弹，迅速降低IgM，单独硼替佐米治疗时骨髓清除可能滞后，硼替佐米皮下和每周注射可减少神经毒性。前瞻性ECWM-1研究正在比较DRC与DRC+硼替佐米；无神经毒性的卡非佐米＋利妥昔单抗研究显示，卡非佐米可能与心脏毒性风险相关；伊沙佐米数据尚不成熟，联合利妥昔单抗和地塞米松治疗疗效与硼替佐米+利妥昔单抗相似。

核苷类似物与利妥昔单抗联合作用显著，但长短期毒性明显，并非初始选择。发生DLBCL转化时，考虑与R-CHOP等强化疗联合，单药氟达拉滨口服比苯丁酸氮芥有效。

伊布替尼是治疗WM最有效单药，但即便联合利妥昔单抗CR亦少见，iNNOVATE研究显示伊布替尼+利妥昔单抗较单独利妥昔单抗可降低80%疾病进展风险。初治患者伊布替尼单药治疗反应率高，CXCR4WHIM患者出现反应较慢。伊布替尼对利妥昔单抗敏感和耐药患者均有治疗作用，II期研究中5年PFS为60%，5年OS为87%，MYD88L265P/CXCR4WT患者反应率和PFS均优于MYD88L265P/CXCR4WHIM患者，极少数MYD88WT患者反应差、PFS短。iNNOVATE研究中，伊布替尼+利妥昔单抗治疗的CXCR4WHIM患者3年VGPR率较低，PFS较短，MYD88WT患者结果与MYD88L265P相似。伊布替尼治疗风险包括房颤、出血、与常用药物相互作用、需持续治疗，“伊布替尼戒断综合征”（20%患者无特殊原因中断伊布替尼时出现B症状和IgM反弹，重新治疗后多数恢复正常并获得IgM治疗反应）。

其他有一定疗效药物包括依维莫司和IMiDs，考虑到现有治疗方案及这些药物毒性，很少用于挽救性治疗。

WM可能出现各种症状和并发症，治疗目标是控制症状和减少肿瘤负荷，CR较难实现。肿瘤体积大时，优选快速起效方案BR或伊布替尼/利妥昔单抗；血细胞减少时，硼替佐米/利妥昔单抗±地塞米松或伊布替尼/利妥昔单抗优于BR；高粘滞、严重冷球蛋白血症或冷凝素病时，考虑血浆置换，含硼替佐米方案在利妥昔单抗或伊布替尼之前短期诱导，迅速降低IgM和IgM反弹风险；需快速降低毒性IgM时（如AL淀粉样变、冷球蛋白血症、冷凝素病），BR 或BDR是更好选择；因房颤（AF）风险，伊布替尼对心脏淀粉样变患者不可取；不需立即控制疾病者，低毒DRC方案较为安全且成本低，BR作用强，但毒性更大。

并非所有IgM相关神经病患者都需立即治疗，症状轻微且缺少其他治疗指征时可密切随访。需治疗者，利妥昔单抗单药并不是非常有效，并可因IgM反弹加重症状。DRC优于利妥昔单抗单药，BR毒性较大且经验有限，FCR毒性很大，某些IgM相关神经病适合伊布替尼治疗，硼替佐米与神经毒风险相关。Bing-Neel综合征是WM罕见表现，由恶性淋巴浆细胞浸润中枢神经系统所致，治疗包括高剂量甲氨蝶呤，氟达拉滨有治疗作用，伊布替尼和其他BTKis可穿透血脑屏障，有望成为主要治疗选择。

WM无关死亡率非常高，年龄对治疗选择很重要，老年患者尤其要关注短期毒性，症状和疾病控制是多数老年患者首要目标，毒性较小的DRC耐受性好，BR需要减量，BDR有神经病风险，伊布替尼活性强，但AF风险更高，有心脏并发症、需抗凝治疗或接受与伊布替尼有相互作用药物治疗的患者应谨慎。年轻患者治疗目标是深度反应，需关注长期毒性，无烷化剂方案如BDR优选，BR和DRC长期毒性较低，伊布替尼与MDS或疾病转化无关，但长期疗效尚不清楚。

伊布替尼应用后，出现了持续和固定时间治疗的概念，伊布替尼治疗反应迅速，但需持续多年，毒性可能会使老年虚弱患者的治疗复杂化，还可能存在一些未知长期风险，经济负担高。将BTK与其他药物结合以中止持续治疗的研究正在进行。含利妥昔单抗的化学免疫治疗是一种有限持续时间的治疗，通常几个月，有些患者也会接受固定时间的维持治疗，有相对长的无治疗间隔，长短期风险明确。

病例1   诊断18个月后，疲劳恶化，低热。IgM4.4g/dl，血红蛋白11.8g/dl， IPSSWM和rIPSSWM评估均为低风险。根据患者年龄和快速控制疾病，选择含利妥昔单抗的固定持续时间治疗。给予BDR，反应快速，6周期后未行维持治疗，因WM中缺少利妥昔单抗维持治疗的前瞻性数据，MAINTAIN研究正在进行相关探讨。含伊布替尼的维持治疗或可考虑。

病例2   80岁女性，高血压、阵发性AF和抑郁症病史，因血红蛋白7.5g/dl和体重减轻就诊。SPEP见单克隆IgM（κ）6.2g/dl。BM活检见MYD88L265P单克隆淋巴浆细胞和浆细胞广泛浸润。疾病特点、年龄、合并症、患者偏好和药物可获得性是选择治疗的决定因素。该患拒绝化学免疫治疗，伊布替尼治疗后IgM快速降低，血红蛋白增加。治疗中出现AF，因严重感染暂停伊布替尼，1.5个月内IgM增加＞50%，重新使用伊布替尼IgM再次下降，继续伊布替尼治疗同时服用抗凝剂。同时使用抗凝剂与伊布替尼具有挑战性，血栓风险、出血风险和潜在替代治疗方案应进行权衡，抗凝剂我们更喜欢使用低剂量艾吡沙班或达比加群，有解药可用。

病例3  76岁男性，CAD心衰和瓣膜病史，因呼吸困难入院。血红蛋白8.3g/dl，血小板88×10⁹/L，总蛋白13.4g/dl，白蛋白2.6g/dl，SPEP见单克隆IgM（κ）8.1g/dl。BM活检见淋巴浆细胞浸润90%。CT示脾大，纵隔和腹部多个小淋巴结。由于心脏疾病，伊布替尼并非最好选择，两次血浆置换控制高粘症状后开始硼替佐米治疗，4次后加入利妥昔单抗，共4周期BDR。另一治疗选择是减量BR。

病例4   74岁女性，7年前诊断WM，血红蛋白9.8grdl，IgM（κ）2.5g/dl，BM见80%LPL浸润，DRC 6周期后IgM降至0.9g/dl，血红蛋白增至12.6g/dl。18个月前，IgM逐渐增高，患者感到疲倦，血红蛋白10.1g/dl，IgM2.4g/dl。新诊断患者开始治疗标准适用于复发患者。含利妥昔单抗方案长期缓解后复发患者（至少3年），再次尝试含利妥昔单抗方案或其他方案具有合理性。核苷类似物联合治疗有效，但骨髓毒性和MDS风险显著，因此很少使用。伊布替尼单独或联合利妥昔单抗非常有效，无研究比较二者疗效。不根据CXCR4状态选择治疗。病例4重复DRC或BR治疗均可，给予4周期BR治疗获PR，血红蛋白改善，BR完成后9个月IgM持续下降，保持缓解28个月。

病例1   BDR治疗完成14个月后复发，重复基因分型见MYD88L265P，无CXCR4WHIM。末次利妥昔单抗后12个月复发、缓解时间＜3年者，伊布替尼±利妥昔单抗可能是最有效治疗，其他含利妥昔单抗方案也可考虑。该患可选治疗包括联合利妥昔单抗或伊布替尼的化疗。由于患者较年轻，避免化疗暴露很重要，遂伊布替尼治疗，耐受性和治疗反应均良好。

利妥昔单抗治疗期间或治疗后12个月内病情进展，则WM为利妥昔单抗耐药，需注意利妥昔单抗治疗中IgM反弹可能会造成疾病进展假象，进一步检查和临床评估有助于区分，此外含利妥昔单抗治疗可能出现延迟IgM反应，目前不清楚利妥昔单抗维持期间或之后的进展是否也代表耐药。利妥昔单抗耐药者，伊布替尼单药优选，单药硼替佐米不如伊布替尼，卡非佐米需进一步验证，以利妥昔单抗为基础的不同组合可能有效，但数据有限。Ofatumumab是另一种抗CD20单抗，利妥昔单抗耐药者治疗反应持续时间较短。

伊布替尼治疗期间疾病进展或因毒性中止治疗是治疗新挑战。一项II期研究中，30例复发/难治WM（15例接受过伊布替尼治疗），单药venetoclax诱导治疗反应率93%，无伊布替尼治疗患者反应更深、反应率更高，venetoclax有望成为伊布替尼治疗失败患者的选择。伊布替尼失败患者可采用含利妥昔单抗的化学免疫治疗挽救，但结果较差，参加新药研究是最好选择。高剂量治疗（HDT）后自体干细胞移植对年轻且化疗敏感患者或早期复发、临床侵袭的疾病有一定治疗作用。异基因移植作用有限，BTK抑制剂失败患者应慎重选择。CD19 CAR-T细胞治疗处于临床研究阶段。

多数WM患者多线治疗后病程较长，可出现各种并发症，感染风险、低丙种球蛋白血症常见，即便治疗有反应仍持续存在。建议接种疫苗，不建议使用IVIG，除非经常发生严重感染。可发生第二原发性恶性肿瘤或转化为侵袭性淋巴瘤，教育患者应坚持筛查，对与疾病进展无关的贫血或血细胞减少进行评估。