Pasi A. Janne教授

根据流行病学报告显示，肺癌患者中约10%～15%的白种人患者为EGFR突变，而在亚洲人群中，这一比例高达40%～50%。最初，这类患者均使用传统的放疗、化疗等治疗方案，然而疗效甚微。经过十五年的研发历程，EGFR-TKI终于问世。2009年的IPASS研究，使EGFR-TKI完成了华丽首秀。IPASS研究显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，EGFR-TKI相比化疗可以提高肿瘤的缓解率（RR）并延长无进展生存期（PFS）。至此，EGFR检测也登上世界舞台，成为肺癌患者的标准检测靶点。

截至目前，临床上共有六种EGFR-TKI（第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达可替尼；第三代的奥希替尼）获批一线适应证，并开展系列临床试验。然而在化学结构上，前五种（第一代和第二代）EGFR-TKI以喹唑啉为母环，在对EGFR突变阳性NSCLC患者显效的同时，亦可使患者不可避免地出现获得性T790M耐药突变。因此奥希替尼应运而生，它在化学结构上对母环进行了创新，使其不但对EGFR突变显效，还能靶向针对T790M耐药突变，而且选择性更高、抑制作用更强且不可逆。

EGFR-TKI（吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）的活性谱

那么，奥希替尼的临床应用效果如何？FLAURA研究给予了我们答案。

FLAURA研究是一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼的标准治疗方案，对既往未经治疗且EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

从2017年的ESMO大会上，FLAURA研究首次亮相以来，大众就对其寄予了无限期许。终于在今年的ESMO大会上，研究团队公布了最终的OS分析结果。在研究结果中，我们可以看到使用奥希替尼组的中位PFS达到18.9个月，中位OS达到38.6个月，相比第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）的标准治疗组，分别延长了8.7个月（P<0.001）和6.8个月（P =0.0462）。在研究中，三年后仍在使用奥希替尼和第一代EGFR-TKI的患者比例分别为28%和9%，奥希替尼组的这一比例超过对照组的3倍。在FLAURA研究中，奥希替尼完胜！

FLAURA研究PFS结果

FLAURA研究OS结果

FLAURA研究中的一大亮点是，允许对照组使用第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）进展后出现T790M耐药突变的患者，交叉使用奥希替尼治疗。即便如此，奥希替尼组仍取得近七个月的生存领先优势，这主要得益于两点：其一，奥希替尼母环创新后，对T790M耐药突变有较强的抑制作用。患者使用第一代EGFR-TKI后出现耐药，有60%为单纯T790M耐药，在一线使用奥希替尼即可规避T790M耐药的风险，延长患者的治疗有效时间；其二，奥希替尼的中枢活性佳。中枢神经系统（CNS）转移是影响肺癌患者生存的重要因素，早在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上所公布的AURA3研究显示，奥希替尼与化疗二线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC合并脑转移患者的客观缓解率（ORR）分别为71%和31%，中位疗效持续时间（DoR）分别为9.7个月和4.1个月。在FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC合并CNS转移的患者，可降低52%的疾病进展风险和17%的死亡风险。

优越的生存结果加快了奥希替尼在全球各国的获批，截至2015年11月，已有87个国家批准其用于EGFR T790M突变晚期NSCLC的治疗；截至2018年4月，已有78个国家批准其成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

总体而言，在FLAURA研究中，奥希替尼的安全性优于吉非替尼/厄洛替尼。在研究中可以看到药物的中位暴露时间，奥希替尼为20.7个月，而第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）为11.5个月，时间相差近两倍。从理论上而言，更长的暴露时间，意味着不良事件（AEs）发生率更大。然而，我们从研究结果可以看到，使用第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）发生3级或以上药物相关AEs的患者比例为29%，而奥希替尼仅为18%。在我国有相当数量PS评分较差的NSCLC患者，因此卓越的药物安全性，不仅有利于患者对药物的长期应用，亦有利于将来采取联合治疗策略时，医生对药物安全性的把控。

FLAURA研究的不良事件发生情况

如今，EGFR-TKI领域处于“三代同堂”的局面，对于疗效更优、安全性更高的奥希替尼应该如何应用，成为学界的热门话题。以往观点认为，奥希替尼可以针对T790M突变，应该先应用第一/二代EGFR-TKI，耐药后再使用奥希替尼进行治疗，可以延长患者的有效治疗时间。然而，如ESMO上公布的三项真实世界研究结果所示，在真实世界中若一线使用第一/二代EGFR-TKI，患者在二线有机会使用奥希替尼的患者只有不到三分之一，不少患者因此错失继续治疗的希望。而且，奥希替尼一线使用后最常见的耐药性突变是MET扩增（15%）及EGFR C797S突变（7%），此时还可以使用第一、二代EGFR-TKI进行治疗，患者具备双重保障。

在多学科的时代背景下，Pasi A. Janne教授认为多药/多种治疗方式联合的治疗方式是使奥希替尼的疗效进一步优化的方向，分为三个方面：其一，多药联合，不仅多个EGFR-TKI可以联合使用，EGFR-TKI还可与抗血管生成药物或化疗联合，目前有多项EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成药物的临床试验正在开展；其二，与其他治疗方式联合，即使用奥希替尼让肿瘤病灶缩小后，再进行局部治疗；其三，对获得性耐药靶点的针对性治疗，奥希替尼耐药后若出现MET扩增的患者可以使用MET抑制剂如Salvolitinib（沃利替尼）、JNJ-611863272等等。此外，为使患者获得更大的获益，Pasi A. Janne教授还呼吁应对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者进行更精细的分层，利用多学科联合优势对患者人群进行筛选，以找出更适合EGFR-TKI单药或更适合EGFR-TKI为基础的联合治疗的患者。