胡毅

主任医师、教授、博士生导师

中国人民解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科主任
美国华盛顿大学访问学者
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京乳腺病防治学会对外合作部主任及国际医疗与合作专业委员会名誉主任
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会副主任委员

               

林根

博士、副主任医师

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员  
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO青年专家委员会常务委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员

               

王志杰

教授

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师、肿瘤学博士
北京协和医学院硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员、内科学组副组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤综合治疗专委会青年委员
中国医促会控烟和肺癌防治专委会委员
国家自然科学基金评审专家

胡毅教授：2019 AACR 上发布了欧狄沃大型III期临床研究CheckMate 017/057 四年合并分析，就是我们知道的MegaCurve超级曲线。相信各位同道在临床上也已经有了一些体会，这里我们想请问林根教授，就这个数据进行他的一些解读，也同时谈一谈哪些患者有可能从免疫治疗中获益得到长生存？

林根教授：关于免疫治疗的长期生存特点，我们先回顾一下相关研究的数据。首先，I期临床研究CheckMate-003公布了欧狄沃二线及以上治疗非小细胞肺癌，患者的五年生存率约为16%。该研究入组的患者具有一下特点：欧狄沃为二线或多线治疗，入组人群以欧美人群为主，合并EGFR或ALK突变患者比率较低。在该人群中，首次观察到晚期患者的五年生存率达到了16%，至今未被超越。2019 AACR 发布  的欧狄沃大型III期临床研究CheckMate-017和 CheckMate-057 的四年生存率分析结果，按照疗效评价分层，完全缓解（CR）和部分缓解（PR）患者四年的生存率可以高达58%，是化疗的5倍。疾病稳定（SD）的欧狄沃组患者较化疗患者的四年生存率也得到了显著的提高。

基于以上临床研究的数据，启示如下：

第一，在驱动基因阴性的患者中看到了患者五年生存率的突破，因此，对于驱动基因阴性的患者，应该逐步转变治疗策略为以免疫治疗为主的综合治疗，而不再是简单的化疗或抗血管治疗。对这部分患者，应该秉持免疫治疗为主的综合治疗理念。免疫治疗已经撬动了驱动基因阴性患者的治疗板块，需要更加重视免疫治疗在驱动阴性患者的应用。

第二，尽管RECIST（实体瘤的疗效评价标准）在评价免疫治疗疗效时存在一些不足，但仍然看到RECIST疗效评价标准能够很好地区分患者的长期生存。2019 AACR上公布的CheckMate-017和 CheckMate-057汇总分析将患者按照免疫治疗的疗效进行分层，分为CR、PR和SD，CR/PR患者的四年生存率高达58%，接近60%。但是也不能过度夸大RECIST疗效评价标准。林教授认为，如果一种治疗方式有效，那么一定可以观察到肿瘤缩小，即使是假性进展，随着时间的延长，患者的肿瘤仍会缩小。因此，尽管RECIST疗效评价标准存在不足，但是也能够较好地知道治疗疗效和预后。

第三，如何认识SD的患者，如何在SD患者中运用免疫治疗至关重要。在肺癌治疗领域，CheckMate 153研究发现，欧狄沃用两年比用一年好，说明肺癌免疫治疗的疗程越长可能患者治疗疗效越好。因此，对SD的患者，应考虑尽可能延长患者免疫治疗的时间。部分肿瘤患者尽管免疫治疗疗效为SD，但是患者生活质量得到明显改善，那么该类人群也是可以从免疫治疗中明显获益的患者，在该类患者中更应很好地把握和运用欧狄沃进行治疗。

由此可见，正是免疫的长生存数据撬动了晚期NSCLC的治疗模式。

胡毅教授：林根教授谈到在临床中如何能更好地评价肿瘤免疫治疗的临床获益人群，那么在临床实践中如何更好地确定免疫治疗的评价标准，以及如何甄别免疫治疗假进展和超进展对于医生和患者都是十分重要的，下面请王志杰教授分享一下他的看法。

王志杰教授：抗肿瘤治疗已经迈入免疫治疗时代，免疫治疗不同于化疗和靶向治疗就在于将一些少见的应答反应扩大化。譬如，假性进展、超进展、快速进展、分离效应等在化疗或靶向治疗时代也是存在的，但是其发生几率和重视程度并不高，这些现象并不明显。但是，免疫治疗时代，这些效应被放大，也更加关注免疫应答的不同点。目前，关于免疫治疗应答的评价标准尚不十分明确，尚无公认的通行标准。实际上，在不同的临床研究即使是免疫治疗的临床研究中，最常采用的治疗疗效评价标准依旧是RECIST。RECIST疗效评价标准是多年、大规模的临床数据积累和总结的成果，也是目前最为通用的疗效评价标准。但基于该标准评价的一些免疫治疗疗效指标，比如客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）等，对体现免疫治疗获益并不全面。另外一个疗效评价指标——缓解持续时间（DOR），患者一旦获得疾病缓解，那么患者获得的缓解持续或者获益的时间更长。也许DOR相较于ORR或PFS，作为免疫治疗疗效的评价指标更加合理。以上疗效评价均是基于RECIST评价标准。由于RECIST标价标准的不足，因此免疫治疗需要“量身定做”的相对独特的评价标准，也希望建立新的免疫治疗相关的评价标准来帮助判断能够从免疫治疗中获益的患者。

目前，免疫治疗疗效评价标准主要集中在基于既往WHO的RC疗效评价标准基础上建立的irRC，以及在RECIST标准上建立的irRECIST或iRECIST，这几个新的评价标准似乎更加符合肿瘤免疫治疗发展的自然规律，而iRECIST标准似乎更加谨慎，因为其加入了iUPD和iCPD的概念，为临床医师判断治疗疗效提供了进一步观察和缓冲的时间，这也是目前为止王教授认为相对更加适合用于免疫治疗疗效评价的标准，但是该疗效评价标准也有待更多的证据的支持和完善。

判断免疫治疗过程中出现的超进展和假性进展至关重要。去年，发表在JAMA Oncology杂志上的一篇文章提示，如果将肿瘤的生长动力学加入到肿瘤疗效评价标准里将更加有助于临床医师判断治疗的疗效。评价生长动力学的方式就是，患者在接受免疫治疗前四周左右、免疫治疗的当天或前后几日、免疫治疗后四周左右，患者分别进行一次影像学检查，以此来判断免疫治疗前和免疫治疗后肿瘤生长的动力学的变化。如果肿瘤生长速率明显高于治疗前，但是用RECIST标准疾病未达到PD，这可能提示疾病为假性进展或超进展。另外，还可以通过血液中游离DNA(cfDNA)或白细胞介素8（IL-8）细胞因子等反应免疫的指标或肿瘤突变负荷的动态变化来帮助判断假性进展和超进展。尽管这些评价标准也在外面临床实践中逐渐应用，但是目前还没有建立完善的评价免疫治疗疗效的评价标准。免疫治疗疗效评价标准无论是在临床实践还是临床试验中都非常重要，它是临床医师判断患者能否从免疫治疗中获益的标准。因此，希望未来有更多像胡毅教授、林根教授等知名专家去搭建平台，帮助中国的临床医师建立完善的免疫治疗疗效评价标准，从而更好地服务患者！