孙涛

主任医师、教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

               

Charles Edward Geyer

M.D. Professor

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）新辅助治疗负责人
NSABP B-59临床研究全球负责人
NSABP 乳腺病分会荣誉副主席
NSABP 荣誉医务处主任
美国国家癌症研究所（NCI）乳腺癌指导委员会共同主席
美国Virginia大学Massey癌症中心肿瘤科教授

Geyer教授：IMpassion130研究是一项大型全球研究，设计之初招募病例数为700例，以无进展生存（PFS）为主要研究终点，但在研究获批之后实际招募了900例患者。由于已有相关研究证实免疫检查点抑制剂与其他抗肿瘤活性药物联合对总生存（OS）和PFS有很好的改善作用，因而在患者入组后，IMpassion130研究设计进行了调整。虽然研究本身设计清晰，但上述调整仍使得统计分析变得异常复杂。

在该项研究中，转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者接受白蛋白紫杉醇化疗+atezolizumab，或白蛋白紫杉醇化疗+安慰剂治疗，治疗3周，休息1周。之所以选用白蛋白紫杉醇是出于普通紫杉醇需要使用激素有可能影响免疫治疗疗效的考虑。而对患者纳入标准的设计，也慎重地选择在加入IMpassion130研究前化疗至少已结束12个月。调整后的研究终点在PFS的基础上增加了OS，同时每个终点都需要分析总人群和PD-L1阳性亚组人群，这也是统计分析很复杂的原因。

研究结果显示，总人群的PFS均有改善，而PD-L1阳性亚组人群的PFS改善更为明显。总人群的OS统计分析没有明显改善，由于此项研究为层级检验设计，无法对PD-L1阳性亚组人群做正式分析，但分析的结果却令人震惊，PD-L1阳性患者的OS明显改善，两组差值达10个月之久。

孙涛教授：IMpassion130研究最重要的意义在于带给临床医生更多的启发。当前TNBC的治疗策略仅有化疗一个途径，相对其他肿瘤的免疫治疗研究开展得如火如荼，乳腺癌的免疫治疗进展并不顺畅，而IMpassion130研究的出现为TNBC患者提供了新的治疗机会。通过研究数据可以明确，TNBC受益于atezolizumab联合白蛋白紫杉醇的治疗。由于药物价格等因素影响，目前国内正在进行相应的IMpassion131研究采用的是atezolizumab联合紫杉醇治疗。在当前进行的研究中未看到超出预期的严重不良反应，当然，由于研究仍在继续，目前还不能完全确定疗效，但至少在安全性上令人满意。

孙涛教授：2019ASCO公布了IMpassion 130研究的第二次随访结果，不出所料，继续延续了首次分析的可喜结果，尤其是PD-L1阳性人群， OS达25个月，而PD-L1 阴性患者的OS只有18个月。双药联合治疗组继续保持OS 延长的趋势，换言之，免疫治疗的优势并没有因随访时间的延长而丧失。而且双药联合治疗的安全性也未超出双药单药治疗时的不良反应范畴，双药联合组的治疗中断率只有16%（对照组为8%）。研究中最主要的毒性是神经毒性，而神经毒性是白蛋白紫杉醇的特有毒性，免疗治疗的不良反应主要表现为甲状腺功能异常，包括甲状腺功能亢进或或低下，约为 4%，此外还有少量的肺炎。总体而言，IMpassion 130研究二次分析结果显示，第一次分析时的OS获益持续存在，安全性良好，治疗相关死亡率小于1%。毋庸讳言，IMpassion 130研究是TNBC免疫治疗首个获得成功的Ⅲ期研究，具有划时代的意义，使得 TNBC患者有了更多更好的治疗选择。

Geyer教授：的确，2019ASCO会议上，IMpassion 130研究更新的生存数据更为成熟，且与ESMO公布的结果一样让人欣慰。我个人最为感兴趣的是此项研究具有两个重要意义：首先是IMpassion 130研究再次显示免疫联合治疗的生存优势随着随访时间延长仍坚强如初，2年的生存率几乎是单纯化疗者的2倍；其次， PD-L1阳性人群免疫治疗获益的证据非常确凿，而且仅限于PD-L1阳性人群，60%的PD-L1阴性患者无获益，这对后续有关生物标志物的研究有非常重要启示作用，可用于进一步优化免疫治疗获益人群。

Geyer教授：2019ASCO IMpassion 130研究数据更新时也报告了对生物标志物的的初始研究，探讨PD-L1表达阴性时是否还有其他标志物可用于预测免疫治疗获益。研究者对肿瘤标本做了CD8等指标检查，通常认为这也是较强烈的可预示免疫治疗反应的指标，然而最终只有PD-L1表达阳性患者可以获益于免疫治疗，换言之，即便肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）阳性或是CD8阳性也需要PD-L1阳性才有免疫治疗获益。研究结论很简单，即最重要的免疫治疗获益的生物标志物就是PD-L1阳性或是说SP142 抗体染色阳性。

另一件有趣的事情是，无论PD-L1染色强阳性还是弱阳性，均可从免疫治疗中获益，由于HR值较大，似乎也提示了PD-L1阳性的界值，即只要PD-L1阳性，即使只有1%细胞阳性也可获益于免疫治疗。

孙涛教授：正如Geyer教授所说，IMpassion 130研究显示PD-L1阳性是最好的预测疗效的标志物，在此项研究中将免疫细胞PD-L1表达高于1%确定为阳性。但众所周知，在临床上常用的可以提示免疫治疗获益的标志物至少还有TMB、MSI-H、DNA错配修复基因缺失等。因而在将来的研究中，或可探讨其他标志物在乳腺癌免疫治疗中的预测作用。

孙涛教授：今年JAMA ONCOL杂志发表了一项临床研究，关于PARP抑制剂联合免疫治疗BRCA基因突变的乳腺癌，结果显示，客观缓解率（ORR）达到47%，PFS达到8.3个月。另有一项研究报道了三药联合治疗乳腺癌，即AKT抑制剂、PD-L1抑制剂atezolizumab与紫杉联合治疗，ORR达到73%，而且这项研究并没有采用标志物进行筛选。这两项研究进一步开拓了我们的研究思路，在未来的临床实践中，无论是TNBC还是其他类型乳腺癌，PD-L1抑制剂与其他不同作用机制的靶向药物联合使用，可能会是更好的选择，为患者带来更多的治疗策略。

Geyer教授：我个人认为Impassion 130研究结果非常令人激动，因为这项研究的出现使得TNBC治疗迈入了一个新纪元，使得免疫治疗在TNBC的有效性得到明确的证据支持。我认为未来的研究应在现有研究基础上明确atezolizumab或其他免疫检查点抑制剂联合化疗治疗是否有效，并将这类联合治疗前移至早期乳腺癌的治疗。目前已有令人惊喜的数据出现，提示免疫检查点抑制剂与AKT抑制剂或PARP抑制剂协同也能产生很好的治疗疗效，这意味着有更多途径可使更多患者获益，而PD-L1阴性的肿瘤也能对免疫治疗有治疗反应。当然，这仅仅是开始，但却开启了一个新的时代，可以为侵袭性乳腺癌患者发现并提供真正有作用的治疗。