转移性激素受体阳性乳腺癌被认为是无法治愈的，尽管一些患者通过第三代AI（如阿那曲唑）能够进行多年疾病控制，但中位生存期仅为41.3个月。研究者认为选择性雌激素受体下调剂氟维司群加入阿那曲唑治疗比单用阿那曲唑治疗更有效，因为阿那曲唑的耐药机制之一是低雌二醇对雌激素受体的慢性刺激。

S0226研究是一项由研究者发起的多中心、随机、开放标签临床试验，结果显示，氟维司群联合阿那曲唑延长中位PFS（联合治疗组为15.0个月，阿那曲唑单药组为13.5个月;HR=0.80，P = 0.007）。两组严重毒性反应的发生率相似，几乎所有患者都能接受治疗。此外，中位随访3年时，联合组的中位OS为47.7个月，阿那曲唑单药组为41.3个月（HR=0.81；95%CI，0.65~1.00；P=0.05）。本文进一步公布中位随访7年的OS结果。

研究入组绝经后ER+或PR+的转移性乳腺癌患者，Zubrod表现评分0~2分。先前没有经过转移性疾病的化疗、激素疗法或免疫疗法。新辅助、辅助化疗或AI治疗必须在入组12个月之前完成。入组患者按照1∶1的比例随机分配患者，仅接受标准剂量的阿那曲唑或阿那曲唑联合氟维司群。入组目标是690例患者，两组平均分配，随机化根据他莫昔芬使用进行分层。

自2004年6月至2009年6月，共计随机入组707例患者（图1）。共计排除13例患者（其中12例患者不合格，1例患者撤回同意书），694例患者的数据可进行分析。入组患者中位年龄为65岁，40%的患者先前曾接受他莫昔芬辅助治疗，33%的患者先前曾接受过辅助化疗。阿那曲唑单药组患者中的8%和联合治疗组中的10%的患者为HER2阳性患者。

图1 入组、随机和随访患者

在694例符合条件的患者中，阿那曲唑单药组与联合用药组分别有345例和349例患者，共计647例疾病进展或死亡事件（阿那曲唑单药组为329例，而联合用药组为318例）。无疾病进展的中位随访时间为7年，最长是12年（图2、图3）。

图2 总体人群PFS

图3 未经激素辅助治疗人群的PFS

接受联合治疗的患者OS延长，阿那曲唑单药组的中位OS为42个月，联合治疗组的中位OS为49.8个月，分别有261例和247例患者死亡。存活曲线之间存在显著差异（HR=0.83；95%CI,0.69~0.98;P=0.03）。在先前接受过他莫昔芬治疗的患者的亚组分析中，阿那曲唑单药组中位OS为40.3个月，联合治疗组为52.2个月，（HR=0.73；95%CI,0.58~0.92）。在先前未接受过他莫昔芬治疗的患者亚组分析中，阿那曲唑单药组中位OS为43.5个月，联合治疗组为48.2个月，（HR=0.0.97；95%CI,0.74~1.27）。相互作用P值为0.09（表1）。

表1 阿那曲唑联合氟维司群对比阿那曲唑单药的OS分析

对总体存活率进行分析（图4~6）。阿那曲唑单药组中的9%和联合治疗组中的12%出现对内分泌治疗耐药。在内分泌敏感人群，阿那曲唑单药组的中位OS是42.3个月（95%CI，38.9~47.8），而联合治疗组的中位OS是50.7个月（95%CI，46.6~58.3）。在内分泌耐药人群，中位OS结果在两组分别为39.2个月（95%CI，30.2~50.0）和35.1个月（95%CI，26.8~50.1）。在内分泌敏感人群中，死亡HR为0.79（95%CI，0.65~0.95），而内分泌耐药人群是1.08（95%CI，0.65~1.80），P值为0.24。从接受初诊到首次转移超过10年的患者中，联合治疗组的OS为65.4个月，而阿那曲唑单药组的OS为49.7个月（HR=0.69；95%CI, 0.49~0.98；P=0.52）。

图4 总体人群存活率结果

图5 前期使用内分泌辅助治疗人群的存活率结果

图6 亚组OS分析图

自初次报告以来，联合治疗组未报告4或5级额外毒性作用，先前报道过的5级毒性作用有肺栓塞（2例）和脑血管缺血时间（1例）。另有1例4级肺栓塞和1例4级中性粒细胞或淋巴细胞减少症。阿那曲唑单药组自上次报告以来，有1例4级血栓栓塞。先前报道中的4级毒性作用有血栓形成或栓塞、关节痛、血小板减少和呼吸困难各1例。

数据截止时，联合治疗组348例患者中共发生3级毒性反应51例（15%），阿那曲唑单药组的338例患者为43例（13%），P=0.47。这些不良事件包括肌肉骨骼疼痛、疲劳、潮热、情绪改变和胃肠道症状，发生概率为1%~4%。很少有患者因为不良事件或副作用发生停药（阿那曲唑单药组5例，联合治疗组12例）。

在无疾病进展的患者中，经超过12年的随访，选择性雌激素受体下调剂氟维司群和AI阿那曲唑的组合作为绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者的一线内分泌治疗，对比阿那曲唑单药，能够显著延长PFS和OS，且前期未经内分泌治疗的患者更应选择氟维司群和阿那曲唑的联合方案。

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