1970-01-01
急性早幼粒细胞白血病（APL）的综合诊疗指南于2009年公布后，多项研究再次提供了重要发现，尤其是三氧化二砷（ATO）在APL一线治疗中的价值。 时隔十年，欧洲白血病网（ELN）专家组通过回顾近年来的APL领域新进展，并基于循证学及专家经验的前提下发表了最新版的ELN急性早幼粒细胞白血病诊疗指南。【肿瘤资讯】现将指南简要编译如下，并特邀了浙江大学医学院附属第一医院血液科的主鸿鹄教授对该指南进行了点评。
浙江大学医学院附属第一医院血液科 主任医师
国际急性早幼粒细胞白血病基金会专家委员
中国研究型医院学会生物治疗分会副主任委员
近6年第一/通讯作者SCI论文26篇
主持科技部重大专项1项、国家自然科学基金2项、北京市科委重点项目1项
研究成果影响3个国际指南和3个国内指南
研究成果
背景简介
1988年和1996年， APL的治疗分别随着全反式维A酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）的出现发生了革命性变化。在过去的30年内，多中心临床研究进一步显示了ATRA联合化疗、ATRA+ATO±化疗等疗法对APL治疗的有效性。但是APL的最佳管理模式则需要早期诊断、积极的支持治疗、并发症的合理应对以及微小残留病（MRD）的监测。
方法
该指南全面检索了PubMed、Cochrane、Medline等医学数据库中的相关研究，并且在2009年版欧洲白血病网（ELN）APL指南中的参考文献基础上，重点增加了2009—2018年APL诊疗新进展的文献。
疑似APL患者的处理策略
为了避免APL患者的早期死亡，对于疑似APL的患者应给予立即住院及相关治疗。APL的诊断需要在遗传学层面上进行确诊，但在APL确诊前，一旦怀疑APL就应立即给予ATRA等其他治疗措施来降低凝血功能紊乱的风险。
遗传学层面上进行APL快速确诊尤为必要。遗传学诊断方法包括常规核型分析、荧光原位杂交技术（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR或RQ-PCR）等。其中，FISH和PML蛋白抗体的免疫荧光检测是更为快速，且敏感性及特异常更佳的检测手段。
在接受ATRA联合化疗的APL患者中，FLT3-ITD基因突变的预后价值尚存在争议。最近的研究数据表明，FLT3-ITD基因突变不会对ATRA联合ATO治疗的APL患者产生不良预后影响。同样的，WT1、NRAS、KRAS等基因突变的预后价值亦不明确，故不推荐对以上基因进行常规检测。
在过去十年中，APL凝血功能紊乱的支持治疗策略并无明显改变。需要指出的是，血小板计数（PLT）及凝血功能（包括PT、APTT、TT、FIB及FDP等指标）应每天进行检测，必要情况下可更为频繁。支持治疗方面，主要包括FIB、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆等血制品的输注。应保持FIB≥100~150mg/dl、 PLT≥（30~50）×109/L、INR<1.5。此外，上述支持治疗应在APL诱导治疗期间继续进行，直至患者的临床表现、实验室检查均显示无凝血功能紊乱。
在诱导治疗前或诱导缓解期，应用肝素、氨甲环酸、其他抗凝剂或抗纤溶药物能否降低APL凝血功能紊乱而导致的大出血及血栓形成风险目前仍存在疑问。因此，本指南并不推荐在临床试验外的情况下常规应用。
部分研究数据显示，在APL凝血功能紊乱情况下，脑卒中及大血栓形成的管理具有极大的难度。如果出现了导管相关性血栓形成，此时应当尽快拔除中心静脉置管。严重的血栓栓塞患者应考虑应用普通肝素（尽管可能导致出血风险），如果应用低分子肝素，其剂量应根据PLT进行调整（例如PLT<70×109/L时用70%~80%； 若PLT<50×109/L时用50%；若PLT<30×109/L时停用）。
自2009年以来，在采用重组人因子Ⅶa来降低APL相关出血风险方面并未取得额外的新进展。2008年后，日本的医疗中心就一直采用重组人可溶性血栓调节蛋白来治疗血管内弥散性出血（DIC），这种抗凝剂被认为可抑制纤维蛋白溶解、炎症及血管内皮破坏等。一项Ⅲ期临床研究显示，重组人可溶性血栓调节蛋白能显著改善血液恶性肿瘤或感染导致的DIC结局，并且这一结论在另外的回顾性研究中得到证实。然而，即便疗效显著，ELN专家组仍不推荐在临床研究之外应用重组人可溶性血栓调节蛋白治疗DIC。原因在于其疗效尚有待前瞻性对照研究进一步明确。
（1） 一旦怀疑为APL，则应立即接受ATRA治疗，如果后续遗传学或分子生物学检测不支持APL的诊断，则应停止ATRA治疗。
（2）对于WBC≤10×109/L的患者，ATO及化疗等抗白血病的药物不宜早期应用，直至APL在遗传学层面上得到确诊。
（3）对于WBC>10×109/L的患者， 即便APL尚未完全确诊，应立即进行化疗药物进行细胞减灭治疗。在化疗为基础的方案中，去甲柔红霉素/柔红霉素+阿糖胞苷是临床上应用最为频繁的方案。在ATO为基础的方案中，羟基脲2~4g/d、去甲柔红霉素12mg/m2或Gemtuzumab Ozogamicin（GO单抗）6~9 mg/m2是最为常用的。
（4）在分化综合征方面，某些研究推荐预防性应用糖皮质激素，但其疗效尚不明确。即便如此，对于WBC>（5~10）×109/L且在ATRA治疗后出现WBC升高的患者，本指南推荐应用预防性糖皮质激素。
新诊断APL患者的治疗
2009年后，新诊断APL患者的支持治疗并无显著改变。表1详细描述了凝血功能紊乱、白细胞增多、ATRA+ATO治疗中的并发症、APL分化综合征的预防等多方面的支持治疗。
表1 新诊断APL的支持治疗
（1）非高危APL患者（WBC≦10×109/L）
在两项近期的Ⅲ期临床研究（GIMEMA及NCRI）中，均比较了ATRA联合ATO方案对比ATRA联合化疗方案在非高危APL患者中的疗效及安全性的优劣。其结果表明：ATRA联合ATO方案的疗效及安全性明显更佳，是非高危APL患者的推荐治疗方案。 此外，一项长期、非随机、单中心临床研究的结果显示：对于WBC≦10×109/L的APL患者而言，ATRA联合ATO可使患者达到持久的缓解，这一结果与上述两项Ⅲ期研究的结果相一致。
综上结果，该指南推荐ATRA联合ATO作为新诊断、非高危APL患者的首选标准治疗方案。
（2）高危APL患者（WBC>10×109/L）
目前，高危APL患者具有两种治疗方案，分别为：①ATRA+ATO+其他降细胞性化疗；②ATRA联合化疗。而现有的研究结果并未显示此两种治疗方案的优劣性，尽管如此，将ATO应用于高危APL患者的治疗中还没有更高循证依据。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲制药监管局（EMA）目前仍限制ATO应用于非高危APL患者中。
1）ATRA+含ATO的方案
①在仅有的一项随机研究中，比较了ATRA联合化疗 对比ATRA联合ATO（另单次应用GO单抗6mg/m2）两种方案对高危APL患者的疗效优劣，结果显示两种方案的疗效并无显著差异。
②在其他研究中，MD Anderson癌症中心及上海的医疗中心分别比较了ARTA+ATO+GO单抗（9mg/m2，d1）方案，ATRA联合化疗、ARTA+ATO+巩固化疗（3个疗程）方案， ATRA联合化疗方案对APL患者的疗效优劣，其结果显示：对非高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案具有疗效优势。然而，对于高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案并无显著优势。
③在一项来自澳大利亚白血病及淋巴瘤工作组（ALLG）的研究中，比较了ARTA+含ATO方案对比ATRA+化疗方案对APL患者疗效的差异性。结果显示：无论对于低危或高危APL患者，ATRA+含ATO方案相比较于ATRA+化疗方案均显示出疗效优势。正是基于该研究的结果，澳大利亚批准ATRA+含ATO方案作为所有危险分层APL患者的标准治疗方案。该方案的具体用法为：采用 ATRA+ATO+去甲柔红霉素（6~12mg/m2，剂量根据年龄调整）作为诱导治疗；2个疗程的ATRA+ATO作为巩固治疗；2年ATRA+低剂量ATO作为维持治疗。
需要特别强调的是，由于单臂研究存在较大的异质性，因此该指南并不推荐将ATRA+ATO+其他化疗方案作为高危APL患者的标准治疗方案。
2）ATRA+化疗的方案
①过去20年内，相关研究显示：ATRA+化疗方案在治疗高危APL患者时未见原发性耐药的发生，完全缓解率（CR）为90%~95%，长期生存率可达85%~90%。目前，ATRA+蒽环类药物的方案可获得最佳的诱导治疗效果，其中ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷方案与ATRA+去甲氧柔红霉素方案的CR基本相同。
②巩固治疗方面，推荐至少接受≥2个疗程的ATRA+蒽环类药物治疗。PETHEMA/HOVON以及the International Consortium的研究比较了ATRA+去甲柔红霉素方案对比ATRA+柔红霉素方案对高危APL患者的疗效差异，结果显示：该两种巩固治疗方案在原发耐药发生率、分子学及血液学复发率等方面基本相似。
③尽管中、高剂量阿糖胞苷在高危APL患者巩固治疗中的作用尚存疑问，但大部分研究均推荐对WBC>10×109/L且>60岁的APL患者，至少接受1个疗程的中、高剂量阿糖胞苷治疗。
（1）相比较于ATRA联合化疗方案，ATRA联合ATO方案在非高危APL患者中具有疗效优势，但不同研究中的ATO剂量并不一致。 在Italian-German临床研究中，ATO的用法为0.15mg/kg（共140剂量）；而在NCRI的研究中，ATO的用法为0.25~0.30mg/kg（共63剂量）。
（2）在ATO治疗中，约70%的非高危APL患者会出现白细胞增高，当白细胞明显增高时（WBC>10×109/L），可考虑应用羟基脲2g/d或去甲氧柔红霉素12mg/m2，或者GO单抗6~9mg/m2进行治疗。
（3）多项研究表明， 对于新诊断或复发性APL患者，口服型砷剂衍生物可替代静脉应用的ATO。
（4）近来，中国的APL合作组开展了两项随机研究，比较了静脉应用ATO 与口服复发黄黛片（四硫化四砷）在新诊断APL患者中的疗效，结果显示两者并无显著差异。
（5）香港的单中心研究显示，口服ATO砷剂亦可使复发性APL患者获得良好的长期生存。
（1）ATO治疗时代，尚无确切数据证实是否应当进行中枢神经系统白血病（CNSL）的预防。目前认为，CNSL预防应限于诊断时WBC>10×109/L、伴有中枢神经系统出血或复发风险增加的APL患者。
（2）强烈建议CNSL的预防应在APL患者达到完全缓解（CR）后方可进行，而不应该在诱导治疗未达CR时进行。
(1) 由于ATRA+化疗或ATRA+ATO治疗APL时基本无耐药性发生，因此PML/RARA阳性的APL患者绝大部分可达到CR。
(2) 在APL治疗中，ATRA及ATO两种诱导分化的药物建议持续应用至达到CR，即骨髓中的原始细胞比例<5%。研究显示，ATRA+ATO或ATRA+化疗使APL达到完全缓解的时间为4～5周，少部分患者可能需要8～10周。
（1） 巩固治疗完成后，分子学检测的结果对于判断APL复发具有至关重要的价值，达到分子学CR且MRD阴性是APL巩固治疗的理想目标。
（2） 若巩固治疗完成后MRD阳性，则建议在2周内再次复查以确定；对于由MRD阴性转为阳性的患者，亦是如此处理。
（3） MRD监测对于早期判断复发、改善APL患者生存期具有关键价值，但由于非高危APL患者（WBC≤10×109/L）的复发率较低而长期MRD监测的花费昂贵，因此本指南不推荐对非高危APL进行规律的MRD监测（这与ELN的MRD协会的建议相反）；而高危APL应进行规律的MRD监测。
（4） 实时荧光定量PCR（RQ-PCR）是APL患者分子学监测的标准手段，相较于RT-PCR而言，对于疾病缓解的情况具有更佳的评估效应。
（5） 在MRD监测方面，由于RT-PCR是一项敏感性较低的MRD检测手段，因此若连续2次（至少间隔4周）RT-PCR的MRD检测结果均为阳性，则可以明确为真正的MRD阳性。反之，由于RQ-PCR的敏感性更高，若RQ-PCR检测到PML/RARA转录水平较低时，则不能确定为真正的MRD阳性。对于此类患者，若连续2次检测到PML/RARA转录水平处于上升中，则可明确为真正的MRD阳性。
（6） 对于达到MRD阴性的APL患者而言，建议第1年每月复查血常规，第2～3年每3～4个月复查血常规。
（1） 巩固治疗结束后，对于分子学复发或分子学水平疾病持续存在的APL患者，则需要立即进行治疗，最佳的治疗手段为造血干细胞移植（HSCT）。此外，可采用ATRA+ATO及ATRA+化疗两种方案相互切换，从而诱导APL患者再次达到缓解；也可应用GO单抗进行治疗，但只能作为造血干细胞移植治疗前的桥接治疗。
（2） 对于非高危APL患者而言，维持治疗的价值尚不十分明确。相关研究表明，此类患者即便不进行维持治疗，其疗效亦无明显劣势。而对于ATRA+化疗方案治疗的高危APL患者而言，则推荐接受维持治疗。日本的一项研究显示，此类患者接受维持治疗可产生RFS获益。
注：APL患者的诱导、巩固及维持治疗等具体管理策略见表2。
表2 APL患者诱导、巩固及维持治疗等具体管理策略
（1） 对于存在严重合并症或老年APL患者而言，本指南推荐接受ATRA+ATO治疗，而不宜接受化疗。
（2） 对于儿童或青少年APL患者，亦推荐接受无化疗的方案，例如ATRA 25mg/（m2·d）。此外，研究显示，采用ATO治疗高危儿童或青少年APL患者，能降低治疗毒副作用并带来疗效的获益。
（3） 孕妇APL患者的管理策略较之2009年版ELN的APL指南并无变化。
（4） 治疗相关APL患者（t-APL）的管理策略同初治APL患者，但其治疗需要充分考虑患者的心功能及既往蒽环类药物的暴露量。注：以上（1）~（4）详见表3。
（5） 除外2009年版指南中提到的6种分子变异型APL（包括ZBTB16-RARA、 NPM-RARA、NuMA-RARA、STAT5b-RARA、PRKAR1A-RARA和FIP1L1-RARA），本指南提出了新的6种分子变异型APL，分别为BCoR、OBFC2A、TBLR1、GTF2I、RF2BP2以及FNDC3B。此12种分子变异型APL患者的具体情况详见表4。
表3 特殊类型APL患者的管理策略
表4 分子变异型APL患者相关情况
分子学及血液学复发APL的管理策略
1.对出现复发的APL患者，建议早期进行干预治疗。研究显示，在分子学复发阶段就进行干预治疗的APL患者，其预后明显优于在血液学复发阶段时进行干预治疗的APL患者。
2. APL患者复发后的挽救治疗方案应根据之前的治疗方案进行选择，例如之前采用的方案为ATRA+化疗，则挽救治疗方案则应考虑ATRA+ATO, 反之则应选择ATRA+化疗。
3.挽救治疗的目标是再次获得分子学缓解，并作为造血干细胞移植的桥接治疗。研究显示，对于再次获得分子学缓解的APL患者，自体干细胞移植（ASCT）是首选治疗手段，
4.对于未能再次达到分子学缓解的APL患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是推荐的治疗手段。
5. 对于不适合接受造血干细胞移植治疗的APL患者而言，可考虑在复发后首次获得完全缓解（CR1）时继续应用之前的治疗方案或者进入临床试验。
6. 中枢神经系统白血病及其他髓外复发的处理措施未有变化。
主鸿鹄教授点评
2019年最新版欧洲APL指南具有以下几个鲜明特点：
参与制定指南的专家数量增加、国际化增强。专家由原来的12位增加到18位。亚洲新增加了中国的陈赛娟院士和印度的Vikram Mathews教授，澳大利亚新增了Harry Iland教授，其他新增专家来自欧美国家。
中国的临床研究文献引用显著增多。在2009年版基础上更新参考文献，增加2009—2018年的新文献48篇，其中中国学者的论文7篇（前瞻性多中心随机对照临床研究论文2篇，单中心临床研究1篇，发现新的APL变异型3篇，发现新的砷剂耐药新基因1篇）而2009年版的指南中引用文献148篇，其中中国学者文献6篇。
危险分层治疗策略趋于简单化。该指南推荐ATRA联合ATO作为初诊非高危APL患者的首选标准治疗方案。对于高危APL而言，因缺乏随机对照研究尚无首选标准治疗方案，ATRA+化疗方案仍是最常用的方案，美国FDA及欧洲药监管局尚没有批准ATO应用于高危APL患者中。对于维持治疗是否必要的问题，非高危APL患者可以不进行维持治疗，而对于ATRA+化疗方案治疗的高危APL患者而言，则推荐接受维持治疗。
对于口服砷剂的地位问题也做出了评价。对于新诊断或复发性APL患者，口服型砷剂可替代静脉ATO。 中国的APL合作组开展了两项随机对照非劣性研究，证实了静脉ATO 与口服砷剂复方黄黛片在新诊断APL患者中的疗效无显著差异。但是在中国以外的国家口服复方黄黛片没有上市，限制了其广泛推广应用。
对于CNSL是否预防更加明确。在ATO治疗时代，无确切数据证实是否应当进行CNSL预防。专家推荐CNSL预防应限于诊断时WBC>10×109/L、伴有中枢神经系统出血或复发风险增加的APL患者。
微小残留病（MRD）监测问题。实时定量PCR检测PML-RARA融合基因转录本是首选的MRD监测手段，骨髓仍是首选的MRD检测的标本来源。巩固治疗结束时必须达到分子转阴。非高危APL患者达到分子转阴后不推荐进行MRD监测，或仅需外周血MRD监测；而高危APL应进行规律的MRD监测。
更新了变异型APL。2009年版指南中提到6种分子变异型，新指南增加到12种分子变异型，并列出不同分子变异型对ATRA或ATO治疗是否敏感，为治疗提供了依据。
提供了分子学及血液学复发APL的治疗策略。采用不同的治疗策略达到分子转阴，建议进行自体造血干细胞移植，如果不能再次达到分子转阴推荐异基因造血干细胞移植。
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