复发／难治性慢性淋巴细胞白血病患者的治疗选择已经从利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B-R方案），发展到使用新药如伊布替尼或idelalisib，患者的无进展生存 (PFS)和总生存时间(OS)得到改善。然而，由于这些新疗法需要持续治疗，可能面临患者不耐受、高治疗成本和耐药亚克隆产生等问题，因此临床需要一种有效的固定周期的靶向治疗方案。

venetoclax是BCL2高选择性抑制剂，联合利妥昔单抗治疗后再连续venetoclax单药治疗可使患者获得深度缓解，是首个可能用于固定疗程方案的新药。另外，微小残留病水平是否可预测该治疗方案的临床结局目前尚不明确。Ⅲ期MURANO研究比较了固定周期的V-R方案与标准B-R方案治疗复发／难治性慢性淋巴细胞白血病的疗效和安全性。结果显示，与B-R方案组相比，V-R方案组患者表现出更长的PFS及更高微小残留病变阴性率（uMDR，小于10^-4）。为验证该治疗方案的有效性，继续随访所有已完成治疗的患者，分析该治疗方案对临床结局和微小残留病变水平的影响。 

患者在前6个周期随机接受V-R方案治疗或接受6个周期的B-R方案治疗，但V-R方案组患者继续接受2年的venetoclax单药治疗。主要终点为PFS。次要终点为在第4周期、联合治疗结束(end of combination therapy,EOCT)后2～3个月以及此后每3～6个月的安全性和外周血微小残留病状态。

在接受V-R方案治疗的194例患者中，174例(90%)完成V-R方案联合治疗，130例(67%)完成2年venetoclax单药维持治疗。中位随访时间为36个月，V-R方案治疗组患者的PFS和OS仍优于B-R方案（HR=0.16 95%CI 0.12～0.23 vs HR=0.50 95%CI 0.30～0.85；图1）。

图1.意向治疗人群中研究者评估的无进展生存和总生存分析 

V-R方案组的预计3年PFS为71.4%（B-R方案为15.2%）。在所有亚组也观察到同样的PFS优势。在130例完成2年V-R方案组治疗且未发生疾病进展的患者中，停用venetoclax中位随访9个月，自停用venetoclax开始的6个月和12个月的预计PFS分别为92%和87%（图2）。单变量分析显示，del（17p）和/或TP53突变以及del（11q）与停用venetoclax后患者疾病进展风险增加相关。 

图2.完成venetoclax治疗且无疾病进展的患者PFS Kaplan-Meier曲线（n=130；停用venetoclax中位随访9.9 个月）

联合治疗结束时，V-R方案组患者外周血微小残留病阴性率更高 (62% vs 13%)，优效性持续至24个月（治疗结束）（图3A、B）。总体而言，联合治疗结束时的微小残留病阴性率可预测更好的PFS。在微小残留病阳性患者中，与较高水平的微小残留病变（10-2或更高）相比，低水平微小残留病（10^-4 ～10^-2）可预测更好的PFS（图3C）。在完成固定周期的V-R方案治疗后中位9.9个月（1.4～22.5个月）时，12%(16/130)的患者发生疾病进展。治疗结束时，70%和98%的微小残留病阴性患者分别维持这一状态和未发生疾病进展。

图3.  (A)V-R与B-R的MRD动态变化。(B)根据EOCT时的PB-MRD状态进行PFS分析。(C)根据 EOCT时的 PB-MRD 状态和临床应答状态，V-R组的PFS分析结果（ITT人群） 

在所有完成治疗的患者中，与B-R方案相比，V-R方案可带来持续获益，且微小残留病阴性具有持久性，且可预测更长的PFS，这证实了固定周期的V-R方案可带来外周血微小残留病的获益。总之，完成2年的V-R方案治疗后，微小残留病低转归率和持续的无进展生存证实了该方案的可行性。

这项3期MURANO临床研究中位随访3年的结果证实了固定周期的V-R方案可为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的患者带来实质性的临床获益。所有患者均完成了计划治疗，停用venetoclax中位随访9.9个月，V-R方案的PFS优于B-R方案；所有亚组患者的获益一致。这些结果证实了之前报告的MURANO研究结果。venetoclax给药完成后，疾病进展（PD）率为12%。尽管B-R方案组中PD患者的新型靶向药物使用率较高，但V-R方案组具有更好的OS。随着随访时间的延长，未发现新的安全性问题。

与B-R方案治疗相比，V-R方案获得的微小残留病阴性率更高，并且所有分子和临床亚群中均发现了这一获益。单变量分析中，IGVH突变状态、既往治疗次数等不能预测停药后的疾病进展；del(17p-)和/或TP53突变与完成治疗后PD风险增加相关，但这受到微小残留病状态的干扰。

本次随访证实了固定周期的V-R方案较B-R方案可提供持久的临床应答和生存获益。EOCT时，较高的外周血微小残留病阴性率预示着长期获益。在V-R方案治疗组中，达到微小残留病阴性的患者可持续保持这一状态，并且其中大多数患者在停药后仍未发生疾病进展。这些数据支持该方案的可行性。此外，微小残留病水平可高度预测停用venetoclax期间或停药后的持续缓解时间。