嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）抗血液肿瘤免疫治疗已经逐步开展，中国的步伐令世界惊叹，多项临床试验已经显示了其令人振奋的疗效。现在，如何提高CAR-T抗血液肿瘤的效应成为研究的热点之一，而Ibrutinib已经走在了前列。本文就对Ibrutinib与CAR-T产生协同效应的原因进行简述。

为了提高 CAR-T 在体内存留时间、扩增能力和形成记忆细胞的能力，研究人员尝试对不同信号通路进行调控。 如AKT分子活化驱动了效应细胞的分化，削弱了细胞存活和分化成记忆细胞的能力，从某种程度上影响了 T 细胞记忆和保护性免疫的作用。

第57届ASH上有研究报道，分析能否在扩增 CD19-CAR-T 过程中，通过抑制 AKT 信号减少其细胞终末分化，增加记忆性CD19-CAR-T 比例，从而提高整体抗肿瘤效应。(Blood, 2015, 126(21): 3086.)

研究结果显示在体外培养过程加入 AKT 抑制剂后， CAR-T 表达更高水平的 CD62L 和 CD28， 具有更强的抗肿瘤效应。同时，NSG小鼠（敲除IL-2受体γ链的重症联合免疫缺陷小鼠）模型体内实验进一步证明了 AKT 抑制剂处理的 CD19-CAR-T 具有更强的抗肿瘤活性。 这一结果提示调节AKT 信号通路可能是在临床应用中提高 CAR-T治疗效应的一个新策略。

BTK能够直接磷酸化TLR3，特别是在关键的yr759残基，能够使TLR3磷酸化PI3K、AKT和MAPK，继而信号传导至下游活化NF-κB，IRF3, 和AP-1的转录因子。

而BTK抑制剂能够通过对BTK的抑制来达到一定的抑制AKT的作用。从而提高记忆T细胞的数量。有体外研究显示应用Ibrutinib 5-11个疗程时，其效应T细胞数量增加效应最大，且其CAR的表达也最高（见下图）。

因此，通过应用Ibrutinib或者PI3-K抑制剂调节 AKT信号通路是在临床应用中提高CAR-T治疗效应的一个新策略。

尽管CAR-T在B淋巴细胞白血病治疗中取得了疗效，但在淋巴肿瘤尤其是肿瘤组织负荷较大的肿瘤，如套细胞淋巴瘤（MCL）治疗中的疗效仍有待提高，这主要是由于大负荷的肿瘤组织影响了T细胞的进入和发挥作用。因此，在淋巴瘤中，首先通过其他治疗方式缩小肿瘤体积再实施 CAR-T 治疗可能是更有利的方式。

Ibrutinib可有效治疗 B 细胞淋巴瘤，并动员肿瘤性B细胞浸入外周血中，从而使这些细胞被循环中的CAR-T消灭。

Ruella 等报道了联合Ibrutinib和CART19治疗 MCL的临床前研究结果，体外试验证明CART-19对Ibrutinib敏感或耐药的 MCL细胞株有杀伤作用，而联合Ibrutinib时杀伤效应明显增加。

NSG小鼠模型体内实验也证明了CART19 联合Ibrutinib治疗可提高抗肿瘤效应，并降低单独应用CAR-T或Ibrutinib治疗的复发率。

CAR-T治疗最大的副作用莫过于细胞因子释放综合征(CRS)。作为高级别免疫激活所导致的一种非抗原特异性毒性，与包括IL-6和IFN-γ在内的细胞因子循环水平的升高相关。这些炎症介质导致的炎性反应会引起组织损伤，导致微血管病变、心脏衰竭甚至死亡。降低CRS的方法现在较为常用的是免疫抑制剂托珠单抗（抗IL-6受体抗体）。

Leukemia在2017年发表了应用Ibrutinib联合CART19的体外研究报道显示，应用Ibrutinib可以降低CRS相关因子，降低CRS的发生：

大鼠实验中，进行CART19治疗的大鼠，其CRS相关因子均显著上升。

而应用Ibrutinib的大鼠，相比应用溶剂对照的大鼠，其CRS相关因子均显著下降，如IL-6,IFN-g等。显示出Ibrutinib能够降低CRS相关因子，进而降低CRS的发生的严重程度。

在[ASCO 2017]会议上，CAR-T疗法联合Ibrutinib治疗CLL（abstract#7509），来自费城的Saar Gill教授表示，高危CLL患者经过这种联合方案治疗后完全缓解率（骨髓最小残留病变[MRD]阴性）达89%。

该研究纳入10例患者。随访6个月时，8/9例被评估的患者经流式或MRD检测未发现骨髓中存在CLL细胞。影像学反应目前尚不明确，需更长时间的随访。

9例患者发生了细胞因子释放综合征，其中8例为1/2 级，1例3级。但总体来说，患者对这一方案的耐受性很好，均不需要接受相应的治疗。从侧面也体现了Ibrutinib能够降低CRS相关因子表达，进而降低CRS发生的严重程度。

对于最赋予治愈血液肿瘤希望的CART治疗，目前全世界都进入了白热化研究的阶段。如何促进CART的疗效，降低CART带来的不良反应是大家都关注的问题。而对于Ibrutinib而言，具有以下协同的作用：

• 抑制 AKT 信号减少其细胞终末分化，增加记忆性CD19-CAR-T 比例，从而提高整体抗肿瘤效应。

• Ibrutinib可有效治疗 B 细胞淋巴瘤，并动员肿瘤性B细胞浸入外周血中，从而使这些细胞被循环中的CAR-T消灭，加快疗效。

• Ibrutinib能够降低CRS相关因子如IL-6的表达，进而降低CRS发生的严重程度。