医微客 - 【朱正飞教授点评】免疫联合放疗为晚期和不可手术III期NSCLC提供新选择

【朱正飞教授点评】免疫联合放疗为晚期和不可手术III期NSCLC提供新选择

临床医学

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编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

如何增强抗肿瘤治疗疗效、延长患者生存甚至治愈部分患者始终是临床最为关注的问题。NSCLC抗肿瘤治疗逐渐由单药走向联合，以期最大化患者获益。传统认为“放疗杀伤免疫细胞,具有免疫抑制作用”，而实际上，经大量实验证实并获得肿瘤学家普遍认同的一种观点是，免疫治疗和放射治疗具有“协同作用”。关于其机理的阐述是，大剂量的放射治疗可以诱导免疫原性细胞死亡，释放大量的肿瘤相关抗原，肿瘤相关抗原的种类和数量的增加使得抗原呈递细胞和树突状细胞激活，进而激活整个免疫系统。另外，放疗对肿瘤基质点的破坏也能增强免疫识别。因此，免疫联合放疗理论上是可以协同增强抗肿瘤治疗疗效的。但是值得注意的是，放疗诱导的免疫应答是具有“剂量依赖性”的，超过一定的放疗剂量阈值才可以有效地激活免疫应答。基于以上研究理论，针对晚期NSCLC患者的PEMBRO-RT 研究和针对不可手术III期NSCLC患者的PACIFIC、LUN 14-179等免疫联合放疗相关临床研究应运而生。

PEMBRO-RT研究是一项随机、平行对照、开放标签的II期临床研究，旨在比较单用帕博利珠单抗(Pembrolizumab)（200mg，每三周一次）和单一转移灶SBRT（第一周期帕博利珠单抗治疗前的7天内接受剂量为3x8Gy）后帕博利珠单抗（200mg，每三周一次）在经治晚期NSCLC患者疗效。研究结果显示单用帕博利珠单抗组和SBRT后帕博利珠单抗组的ORR分别是19%和41%，中位PFS分别为1.8个月和6.4个月，HR为0.55 (95%CI， 0.31 – 0.98，p = 0.04)。3级及以上药物不良事件发生率分别为为22%和17%。通过上述数据我们可以看到，SBRT后帕博利珠单抗的ORR显著提升，约是单用帕博利珠单抗的2倍，并且没有增加不良事件发生率。因此，在无论PD-L1表达状态的晚期NSCLC患者中，SBRT后帕博利珠单抗是一个患者耐受良好、有前景的可以扩大免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗疗效的治疗策略。

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PEMBRO-RT研究治疗疗效

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无进展生存时间PFS

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PEMBRO-RT研究不良反应事件

放化疗后的巩固治疗是不可手术的III期NSCLC研究的热点，但是既往无论巩固化疗还是巩固靶向治疗的临床研究均以失败告终，因此III期不可手术NSCLC患者5年生存率始终徘徊在15%。但是免疫治疗的作为近年来的研究热点，晚期临床研究频频告捷，那么在不可手术的III期患者，免疫联合治疗是否也会不负众望呢？PACIFC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估Durvalumab在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的不可手术III期NSCLC患者中巩固治疗的疗效。而帕博利珠单抗开展的LUN 14-179研究是一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究，旨在评估不可手术IIIA和IIIB期同步放化疗未进展NSCLC患者接受帕博利珠单抗（200mg，每三周一次，直至疾病进展、不能耐受的毒副作用或用药12个月）巩固治疗疗效。这两项研究入组的患者均为不可手术III期NSCLC患者，同步放化疗未进展者序贯PD-1抑制剂。由于LUN 14-179研究是一项单臂II期临床研究，其入组患者数量明显少于PACIFIC研究的709例患者，但是两组患者在基线特征构成比基本相似。生存分析数据显示，LUN 14-179研究中位至疾病转移或死亡时间（Time to metastatic disease or death, TMDD）和PFS分别为22.4个月和17.0个月，PACIFIC研究的TMDD和PFS分别为23.2个月和16.8个月。在不良反应的发生率上尤其是3-4级不良反应，帕博利珠单抗较Durvalumab发生率更低。帕博利珠单抗和Durvalumab作为首次应用于不可切除III期的两种PD-1抑制剂，目前并无头对头对比研究，但是就目前的已有数据来看，免疫联合放疗在III期不可手术患者的疗效理想，且帕博利珠单抗和已经获得FDA批准的Durvalumab疗效相当，帕博利珠单抗3-4级不良反应发生率相对更低，但是以上结果有待大型III期临床研究去进一步证实。

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LUN 14-179不良反应事件

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PACIFIC不良反应事件

总的来说，联合不同抗肿瘤机制的药物尤其是具有协同作用的药物是目前抗肿瘤治疗研究方向。免疫治疗因显著疗效和耐受性进入临床，极大地改善了患者的生存预后。而PEMBRO-RT、PACIFC和LUN 14-179研究是不同药物在局部晚期NSCLC患者免疫联合放疗的先驱，认可免疫联合放疗在晚期和不可手术III期NSCLC患者中的疗效，预示着免疫联合放疗已从肺癌IV期人群延伸至不可手术III期人群，提高这个人群的治愈可能。

朱正飞教授点评

朱正飞

教授

肿瘤学博士，硕士生导师，放疗科副主任医师
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）青年委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
美国MD Anderson肿瘤中心访问学者

在PEMBRO-RT研究中我们看到了SBRT加入所致的疗效提高的趋势，包括：ORR、PFS以及OS，但是均没有达到统计学上的明显差异，这可能是由于样本量很小的原因所致。但与Checkmate017与Checkmate057研究的历史数据相比，本研究的对照组PFS与OS与它们相似而试验组明显显优，加之在试验组中并没有看到毒性反应的增加，提示SBRT联合抗PD-1药物的治疗是个有前景的值得进一步探索的治疗策略。放疗作为肿瘤局部治疗的手段与免疫治疗这样的全身治疗本身具有空间上的协同效应。此外，当放疗与免疫治疗联用时还可以引发放疗的远隔效应从而增强免疫治疗的系统疗效。在这项研究中还设计了分别在基线及2周期帕博利珠单抗后对于相同的未照射的肿瘤部位进行活检转化性研究，相信其相关结果能够为免疫放疗远隔效应的机制探讨给于进一步的补充。