肿瘤的治疗牵涉层面甚广，在新药的临床应用上我们再怎么谨慎也不为过。而ICIs不仅是一种新药，也代表了一种全新的治疗模式。

由于作用机制新颖，其毒副反应也比较独特，所以我们有必要在制定临床决策前对这类药物一般情况比如适应症、禁忌症和毒副反应等进行大致的了解，做到心中有数，有的放矢。

1、ICIs适应症

目前FDA批准且经NCCN指南推荐的ICIs的适应症为：晚期NSCLC、恶性黑色素瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、转移性肾细胞癌、泌尿上皮癌、转移性头颈部鳞状细胞癌、默克尔细胞癌、晚期肝癌、晚期胃癌以及含有dMMR/MSI-H突变的结直肠癌或者其它实体瘤。

基于临床研究所提供的数据，经NCCN指南推荐的瘤种有小细胞肺癌。与此同时，ICIs在其它肿瘤中的临床数据也已经发表，如三阴性乳腺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤、恶性胸膜间皮瘤、肛门癌等。

从临床应用的深度来讲，ICIs的使用已经从最初用于大部分瘤种的二线治疗跨越至目前部分瘤种的一线治疗（如PD-L1高表达的转移性NSCLC、恶性黑色素瘤等 ），从针对大部分肿瘤的晚期治疗跨越至针对少数瘤种的术后辅助治疗（如ipilimumab 以及nivolumab用于III期恶性黑色素瘤的术后辅助治疗），从单药治疗开始向联合治疗的模式转变（如nivolumab联合ipilimumab用于恶性黑色素瘤）。

基于此，我们可以看到，ICIs不仅是在广度而且在深度上已经在临床站稳脚跟，随着临床研究的不断深入，这种趋势还会继续加大。

2、预测标志物

作为一种新兴的治疗模式，尽管目前还存在很多未知的因素，但是一些关键问题，如寻找预测疗效的标记物的重要性不言而喻。基础以及临床研究的数据表明，ICIs的疗效与肿瘤微环境、肿瘤突变负荷（TMB）以及PD-L1（肿瘤细胞或者免疫细胞）的表达水平有关。

相比于前两种因素，将PD-L1的表达水平作为筛查ICIs的潜在获益人群显然更为实在。

尽管目前临床对PD-L1表达水平的检测在很多方面，诸如检测对象、截点值、检测方法和判读标准等存在不一致的现象，但是目前临床研究的结论大致认为，相比于PD-L1低表达或者不表达的人群，PD-L1高表达的人群获益更多。具体举例来讲，PD-L1表达水平≥50%目前为NSCLC使用ICIs的优势人群，这部分患者一线使用ICIs的有效率高达50%，二线使用时其有效率也有约30%。

除了PD-L1作为疗效预测的标记物被广泛报道外，在最新的NCCN指南中也推荐在结直肠癌中出现错配基因修复缺失（MMR）以及高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者，使用ICIs的疗效更高。因此，MMR、MSI以及PD-L1的检测是指南推荐的与ICIs疗效相关的三个预测标志物。

其他的预测ICIs疗效的标志物也有报道，如肠道微生物菌群、年龄、新抗原、免疫表型评分等，但这些标志物尚未通过临床试验获得确证。

3、禁忌症

作为主要针对免疫系统的治疗药物，不难理解在临床上合并免疫功能异常疾病的肿瘤患者很有可能不适用这类药物。

事实上，在临床试验当中，诸如风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮，甚至艾滋病、丙肝、乙肝感染者，以及需要口服激素维持治疗的患者均被排除在外。

由于在临床中，仍有一部分患者合并有这一类的疾病，考虑到这部分人群的治疗需求，也有一些研究专门报道了合并此类疾病的患者使用ICIs的疗效及毒副反应情况。

虽然每个研究的患者数量及存在区域差别，但是这些研究得出的结论大致一致，即这类患者使用ICIs时这些合并疾病的症状加重的风险在30%以上，早期的干预处理仍然可以控制PD-1/ PD-L1抑制剂所引起的免疫相关性不良反应。而在疗效应用方面，ICIs对这类患者仍然有效。

因此，这类患者在使用时医生应与患者进行充分沟通，应告知其合并疾病的症状有潜在的加重风险。

4、毒性

由于ICIs主要是通过释放机体自身的免疫能力来发挥抗肿瘤作用，免疫细胞和免疫反应遍布全身，不仅肿瘤细胞受到攻击，正常组织与器官也会受到攻击，从而引起各种各样的不良反应。

目前ICIs临床毒副反应主要为皮肤反应、免疫相关性肝炎、肠炎、肾炎和内分泌毒性等（如甲亢、甲减）。

但ICIs的毒性也可能致命，即使这类毒性发生率不高。一旦发生严重的不良反应，首先是立即停药并给予大剂量的激素进行治疗，这些患者很有可能无法再继续使用这类药物。在所有这些严重的免疫不良反应中，目前报道最多的为免疫相关性肺炎。虽然其临床分类复杂，表现各异，但是幸运的是若早期发现仍有逆转之可能。

2017年ESMO在Ann Oncol杂志发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》。美国肿瘤免疫治疗学会随后在2017年11月在JITC杂志上发表了《SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》，已由CSCO免疫治疗专家委员会翻译小组翻译发布。这两部指南的推出，将有效指导医护人员和患者提高识别、报告和管理器官特异性毒性的认识和能力。

如上所述，免疫治疗发展迅速，带来的问题也不少。我们也应当意识到，正如目前越来越多的观点认为PD-L1表达很可能具有动态性一样，我们也必须对这些一般情况进行动态性的“检测”。但是，万丈高楼平地起，我们只有在此基础上不断更新知识，加强交流与学习，才能更好的让免疫检查点治疗为我所用。

               

黎小兵

主治医师，肿瘤学博士

现为湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
湖北省免疫学会生物治疗专业委员会委员
肿瘤科普公众号“癌之说”创始人
已发表多篇SCI论文，获得抗肿瘤新药专利一项，参与多项国家级及省级课题
主要研究方向为肿瘤的免疫及靶向治疗