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赖金火教授:达可替尼一线治疗疗效突出,“2+3”模式或能带来更大OS获益

临床医学

1970-01-01      

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整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着新药研发的不断深入,表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗选择愈加丰富。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达可替尼在中国获批上市将近1年,在临床实践中得到一定应用,临床医生也逐渐积累了更多的用药经验。【肿瘤资讯】有幸邀请到福建医科大学附属协和医院肿瘤内科的赖金火教授,探讨如何优化EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗策略,分享达可替尼的临床应用经验。

               
赖金火 主任医师 医学博士 副教授

福建医科大学附属协和医院肿瘤内科
福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会副主任委员
福建医师协会肿瘤内科分会常委
福建省抗癌协会肿瘤康复专委会常委
福建省海峡医药协会临床肿瘤分会常委
福建疼痛协会癌痛组副组长
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗委员会青年委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养和支持专业委员会委员
福建省抗癌协会癌症康复和姑息专业委员会委员

第二代EGFR TKI达可替尼作为泛HER抑制剂,具有不可逆的强效抑制作用

赖金火教授:当前EGFR TKI已经呈现“三代同堂”的局面,有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,第二代的阿法替尼和达可替尼,以及第三代的奥希替尼和近期在国内上市的阿美替尼。那么这三代的药物有何差异呢?

从作用机制层面而言,第一代药物是可逆的、非选择性的EGFR TKI,对野生型和突变型EGFR均有抑制作用,而且这种作用是可逆的,其抑制作用能被部分因素解除;第二代EGFR TKI是不可逆的泛HER抑制剂,不仅可以抑制EGFR,还能抑制HER家族的其他成员(HER2、HER4);第三代药物的针对性较强,对EGFR T790M突变具有特异性的抑制,与突变型EGFR为不可逆的共价结合。因此,这三代的药物是具有差异的。

第二代药物达可替尼是一款泛HER抑制剂,对HER家族(HER1、HER2、HER4)具有不可逆的长效抑制。另外,临床前研究显示,达可替尼对敏感突变的抑制活性更强。不论是19外显子缺失突变,还是21外显子L858R突变,与第一代的吉非替尼及第三代的奥希替尼相比,达可替尼具有更低的IC50[1]。IC50值越低,则抑制活性越强,因此,达可替尼对于19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的抑制更强。

通过优化一线单药治疗和联合治疗方案,以期为患者带来更长生存获益

赖金火教授:延长患者的总生存时间(OS)是晚期肿瘤治疗的重要目标,也是制定一线治疗方案的宗旨。在“三代同堂”的情况下,国内患者一线治疗可选的药物多达6种,面对这么多药物,我们应该如何选择?

首先,对于EGFR TKI单药治疗,第一代药物的无进展生存期(PFS)较短,大概为9-13个月,而且第一代药物的相关临床研究显示,与化疗相比并未显示出OS的获益。第二代药物阿法替尼的LUX-Lung 7研究[2]显示,与吉非替尼相比,阿法替尼的PFS获益只有0.1个月(中位PFS:11.0 vs 10.9个月,HR=0.74,P=0.0178),而且未转化为OS获益。在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的FLAURA研究OS数据[3]显示,奥希替尼一线治疗的中位OS达到38.6个月,相比第一代的吉非替尼/厄洛替尼具有OS获益,但缺点在于,重要的亚组分析中,奥希替尼在亚裔人群及21外显子L858R突变人群中的并未显示出明显的OS获益。另一个第二代药物达可替尼用于一线治疗的ARCHER 1050研究[4]显示,相比吉非替尼,达可替尼不仅在整体人群中观察到OS的获益,而且在亚洲人群(中位OS:37.7 vs 29.1个月,双侧P=0.0457)和21外显子L858R突变人群(中位OS:32.5 vs 23.2个月,双侧P=0.0203)中也显著优于吉非替尼。达可替尼是目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR TKI。因此,对于一线EGFR TKI单药治疗,三代的药物均有其各自的特点。

另外,当前靶向治疗也进入了联合治疗时代。EGFR突变阳性患者常用的联合方案是EGFR TKI联合化疗或EGFR TKI联合抗血管生成治疗("A+T"模式)。EGFR TKI联合化疗的经典重磅研究是日本的NEJ009研究[5],该研究显示,相比吉非替尼单药治疗,吉非替尼联合化疗能显著延长患者的OS和PFS,其中位OS长达52.2个月。但缺点是,EGFR TKI联合化疗后不良事件明显增加,特别是≥3级不良事件的发生率从31%上升到65.3%。

在EGFR TKI联合抗血管生成治疗方面,联合治疗能够带来PFS的获益,但是否能够带来OS的获益仍存在疑问。包括Ⅱ期J025567研究[6]、Ⅲ期RELAY研究[7],已经来自国内的真实世界研究[8]数据均显示,“A+T”模式没有给患者带来OS的获益,Ⅲ期NEJ026研究[9]的OS结果也尚未公布。此外,CTONG 1509研究[10]也显示了“A+T”模式的PFS获益,但也出现了一些如高血压、蛋白尿等抗血管生成治疗导致的3级不良事件。除了不良反应,“A+T”模式的耐药机制似乎也有所不同,特别是常见的T790M突变,应用EGFR TKI联合抗血管生成治疗后,其突变率似乎有降低的趋势,在CTONG1509研究[10]中从47%下降到43%,在真实世界研究[8]中从50%降低到35.5%。因此,EGFR TKI联合抗血管生成治疗的耐药机制可能更为复杂。整体而言,未来仍然需要探讨如何进一步优化各种治疗方案,以期为患者带来更好的生存获益。

达可替尼治疗L858R突变人群疗效突出,“2+3”模式或能带来更大OS获益

赖金火教授:随着越来越多临床研究的公布,临床医生应用EGFR TKI的经验也越来越丰富,可选择的药物也越来越多。第二代EGFR TKI达可替尼在中国上市将近1年,我个人在临床上应用达可替尼的经验主要有2点。

第一点是对于常见的经典突变,包括19外显子缺失和21外显子L858R突变,由于基因背景不一样,对EGFR TKI的敏感性不一样,其生存和预后也不一样,因此对这两类人群的治疗要分开考虑。对于19外显子缺失突变患者,第一代、第二代和第三代药物的疗效均比较好;而21外显子L858R突变患者的总体疗效和获益较差。根据FLAURA研究[3]和ARCHER 1050研究[4]公布的OS数据,L858R突变患者从达可替尼一线治疗中获益更为明显,ARCHER 1050研究显示在这组人群中达可替尼组的OS相比吉非替尼组延长了9.3个月(中位OS:32.5 vs 23.2个月,双侧P=0.0203)。

第二点是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者到底如何选择治疗方案?是先用第一代或第二代药物,还是直接应用第三代?有人提出“1+3”、“2+3”和“3+X”模式,从推荐级别而言,都是可选的治疗模式。对于19外显子缺失突变人群,上述方案的预后均较好。但是对于21外显子L858R突变人群,选择“2+3”模式可能会更好,ARCHER 1050研究[4]很好地证实了“2+3”模式对这类人群的治疗更有优势,能为患者带来更大的OS获益。

如上所述,达可替尼有其独特的优势,但另一方面也存在相应的毒副作用。由于对野生型EGFR有部分结合,因此会带来腹泻、皮疹等较强的副作用。未来,对于EGFR基因突变阳性患者,我们是否可以选择第二代和第三代药物间插治疗的模式?因为这可能是比较好的选择。原因在于,第二代药物是不可逆的泛HER抑制剂,其对EGFR敏感突变的IC50值更低,对EGFR的抑制作用比第三代药物更强,可以抑制EGFR的同源二聚化。而且达可替尼能同时抑制HER家族其它成员的同源二聚化及异源二聚化。但是第三代药物奥希替尼也有其优点,其针对性较强,特别对于T790M具有特异性抑制,由于机制上的互补,可能能够进行间插治疗。

在日本开展的一项临床研究,应用第二代药物8周后应用第三代药物8周,这样的模式下,第二代药物的毒性在8周的治疗中慢慢呈现并得以控制,随后应用第三代药物能抑制T790M突变,同时这样的间插治疗模式对EGFR抑制的IC50值最低,疗效最好,当然也需要更大样本量的研究来验证该治疗模式的疗效。

另一方面,“2+3”模式是否能带来更大的OS获益,未来仍需扩大样本量的临床研究来证实。如今尚未开展Ⅲ期随机对照研究,由于达可替尼和奥希替尼均已上市,我们也可以开展样本量更大、随访时间更长的研究者发起的研究来回答这个问题。

参考文献

1.Sun H,Wu YL.Dacomitinib in non-small-cell lung cancer:a comprehensive review for clinical application[J].Future Oncol,2019,15(23):2769-2777.

2.Paz-Ares L,Tan EH,O'Byrne K,et al.Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer:overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol,2017;28(2):270-277.

3.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

4.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

5.Hosomi Y,Morita S,Sugawara S,et al.Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J].J Clin Oncol,2020,38(2):115-123.

6.Yamamoto N,Seto T,Nishio M,et al.Erlotinib plus bevacizumab(EB) versus erlotinib alone(E) as first-line treatment for advanced EGFR mutation–positive non-squamous non–small-cell lung cancer (NSCLC):Survival follow-up results of JO25567[EB/OL].2018 ASCO,abstract 9007.

7.Nakagawa K,Garon EB,Seto T,et al.Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated,EGFR-mutated,advanced non-small-cell lung cancer (RELAY):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(12):1655-1669.

8.Zeng L,Xiao L,Jiang W,et al.Investigation of efficacy and acquired resistance for EGFR-TKI plus bevacizumab as first-line treatment in patients with EGFR sensitive mutant non-small cell lung cancer in a Real world population[J].Lung Cancer,2020,141:82-88.

9.Saito H,Fukuhara T,Furuya N,et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label,randomised,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(5):625-635.

10.Zhou Q,Wu YL,Cheng Y,et al.CTONG 1509:Phase Ⅲ study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1480O.


PP-DAC-CHN-0179, Expiration Date:2021-5-6

责任编辑:Zack   
排版编辑:细胞田
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