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Cell Metabolism | 重大进展!杭州师范大学刘俊平团队揭示FBW7影响端粒的稳定性,介导衰老和肺纤维化

临床研究

2020-11-11      

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导读:

组织干细胞在胁迫下过早衰老,促进了与年龄有关的疾病;但是,相关机制仍不清楚。

2020年10月20日,杭州师范大学刘俊平团队在Cell Metabolism 在线发表题为“FBW7 Mediates Senescence and Pulmonary Fibrosis through Telomere Uncapping”的研究论文,该研究发现响应辐射,氧化应激或博来霉素,E3泛素连接酶FBW7通过端粒uncapping介导细胞衰老和组织纤维化。FBW7与端粒保护蛋白1(TPP1)的结合促进TPP1多位点多聚泛素化并加速降解,触发端粒uncapping和DNA损伤反应。


通过基因消融,表观遗传干扰或拟肽端粒功能障碍抑制剂(TELODIN)过量表达TPP1或抑制FBW7可以减少端粒的uncapping和缩短,从而扩大小鼠肺泡AEC2干细胞的种群。TELODIN是由FBW7 WD40螺旋域的第七个β链叶合成的,可增加TPP1的稳定性,肺呼吸功能以及对长期暴露于环境压力的动物的衰老和纤维化的抵抗力。总之,该研究的发现阐明了应激诱导的肺上皮干细胞衰老和纤维化的关键机制,为衰老相关疾病的干预提供了框架。


英文论文


肺纤维化是一种致死性疾病,其特征是肺上皮细胞衰老和肺间质纤维化。被诊断患有特发性肺纤维化(IPF)的患者中位生存时间少于3年。尽管确切的分子机制仍然未知,但大量证据表明IPF源自肺泡干细胞DNA受到氧化应激损伤和保护机制受损。


端粒功能障碍是衰老相关疾病的潜在原因,其原因是shelterin蛋白和端粒酶的突变,保护细胞免受端粒DNA损伤反应(DDR)。shelterin成分,端粒重复结合因子2(TRF2)或端粒酶基因的遗传诱变会诱导肺纤维化,而端粒酶催化亚基TERT的转基因表达是潜在的减轻肺纤维化的治疗策略。此外,编码Shelterin成分TPP1的ACD基因中的突变使端粒末端加帽并募集端粒酶引起干细胞疾病,如再生障碍性贫血伴骨髓衰竭。此外,最近显示慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的肺组织中TPP1水平显著降低。


通过与遗传因素的相互作用,环境压力源,例如破坏DNA的抗生素博来霉素(BLM),电离辐射(IR)和氧化代谢物的活性氧种类已被证明可引起肺纤维化。BLM,IR和H2O2 也引起端粒缩短;但是,相关的机制在很大程度上仍未定义。


作为应激反应性E3泛素蛋白连接酶FBW7(含有F-box和WD40重复域)指导许多原癌蛋白降解,包括c-Myc,N-Myc,Notch,cyclin E,c-Jun,Aurora-A和mTOR降解。通过介导多种原癌蛋白的周转,FBW7调节致癌细胞的增殖。然而,它是人类癌症中最常见的突变基因之一,FBW7存在于大量人类癌症中,是肿瘤发生的基础。FBW7的基因失活导致胰腺上皮中的组织骨髓造血和睾丸的精原组织干细胞扩增,但是机制尚待充分阐明。


文章模式图


对于该研究,在多系统水平上研究了与环境应激源如何诱导端粒功能障碍,加速衰老和激活纤维化有关的机制。该研究发现,GSK3β激酶下游的FBW7α和γ通过多聚泛素化加速TPP1周转,介导细胞衰老。使用Fbw7条件敲除(CKO)在小鼠AEC2干细胞中的模型系统,该研究证明Fbw7 KO以依赖TPP1稳定性的方式防止BLM或IR诱导的端粒Uncapping,肺衰老和纤维化。


此外,通过结合分析,测试合成肽和分子动力学(MD)模拟,该研究证明了小拟肽特异抑制FBW7与TPP1结合的能力,从而减弱了端粒的Uncapping。通过筛选与FBW7不同区域互补的许多合成肽,该研究观察到代表FBW7 WD40螺旋域的第7个β链的拟肽(TELODIN),防止了TPP1降解,端粒缩短,肺泡干细胞衰老和肺部衰老暴露于BLM或IR的小鼠体内纤维化。总之,该研究的发现阐明了应激诱导的肺上皮干细胞衰老和纤维化的关键机制,为衰老相关疾病的干预提供了框架。


参考消息:
DOI:10.1016/j.cmet.2020.10.004


*本文仅代表作者观点,医微客只用于信息传递分享,并不对其真实性负责。




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