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新辅助治疗重焕生机：免疫治疗在头颈鳞癌的术前应用

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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1、背景

局部晚期头颈鳞癌患者通常需要接受同步放化疗或手术，对于术后伴高危因素患者通常还需进行术后辅助治疗。即便如此，根据AJCC第8版最新分期，晚期人乳头瘤病毒（HPV）无关的P16-头颈鳞癌（HNSCC）患者的复发率仍高达50%。而P16+的头颈鳞癌对治疗的反应要好的多，复发率也相对较低。尽管预后有所改善，肿瘤的远处转移在HPV引起的头颈鳞癌患者中仍是一个问题。

为了提高患者生存率，当前已开展了多项诱导或新辅助化疗研究，但均未证实可以提高患者总体生存期（OS）。因此免疫检查点抑制剂在治疗复发和转移头颈鳞癌中的成功应用引起了人们对其新辅助治疗功效的浓厚兴趣。

2、免疫治疗在复发/转移(R/M)疾病中的成功应用

免疫疗法作为治疗头颈鳞癌铂类化疗后复发和转移的二线药物，一直发挥着重要作用。Checkmate 141研究证明，在铂类化疗无效的R/M HNSCC中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）的疗效优于研究者选择的标准单药治疗方案。

而KEYNOTE-048的最新研究结果表明，无论是否进行化疗，在复发/转移性头颈癌中都应将使用K药作为一线治疗。在该研究中，研究人员将K药单药或K药联合化疗与EXTREME方案进行了比较。结果表明在CPS≥20和PD-L1≥1的患者中，K药单药组患者OS显著改善。并且免疫疗法更能改善复发/转移患者的生活质量。

新辅助免疫治疗头颈鳞癌理论上有诸多益处：免疫疗法的应用可能会降低癌症局部复发和远处转移的风险，从而提高患者总体生存期。还有可能降低手术切除的发病率及必要程度，对随后辅助治疗降级。探索性研究也可用于评估能否找到更佳的免疫疗法应答预测因素。并且相较于TPF疗法，免疫疗法更加耐受，因此在应用时较不需要限制辅助顺铂类放化疗的剂量强度。

目前开展的大多数临床试验集中在研究免疫检查点抑制剂的疗效和安全性，但也有少部分研究细胞因子治疗和疫苗的可行性 (表1)。

表1正在进行和最近公布的新辅助免疫疗法试验

3、新辅助免疫治疗试验结果

在免疫检查点抑制剂广泛使用之前，Stefani等人报告称使用新辅助外淋巴白细胞介素2(IL-2)能够提高口腔和口咽部可切除鳞状细胞癌患者的OS和无病生存期（DFS）。研究人员将T2-T4、N0-N3、M0口腔和口咽部可切除的鳞癌患者随机分为两组，分别接受手术加放疗或IL-2、手术加放疗。术前10天每天在同侧颈淋巴结链周围注射rIL-2。

术后一年每月连续5天在对侧进行rIL-2注射。部分rIL-2组患者在5年后出现后期复发的情况，提示患者的OS获益可能与rIL-2治疗延迟复发的能力有关。尽管这项治疗策略未被采用到主流实践中，但它为新辅助以及潜在的辅助免疫疗法提供了希望。

4、Uppaluri等人的研究

2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表了NCT02296684，一项有关K药新辅助治疗可切除的III-IV期HPV阴性头颈癌的研究结果。该试验也是首个应用新辅助免疫治疗头颈鳞癌的II期临床研究25例患者在术前2-3周注射1剂K药，具有高危特征的患者接受放疗和顺铂联合K药辅助治疗，而无高危特征的患者接受标准护理辅助治疗。

图1：Uppalri研究方案设计

截至目前研究结果较好。研究中未出现手术延迟或意外不良事件（尚未报道观察到免疫治疗相关不良事件），也未出现超进展或假性进展的报道。虽然研究中的绝大多数为局晚期IV期患者。在14例取得1年随访数据的患者中，未发现局部复发或远处转移。43%的患者在手术时达到病理治疗应答(>10%的肿瘤坏死和/或角质碎片引起的巨细胞/组织细胞反应)。

29%(6/21例)的患者切除的肿瘤或淋巴结组织≥70%的面积达到病理治疗效果(TE)。治疗前肿瘤细胞PD-L1染色与治疗效果相关。此外，有48％的患者达到了临床到病理治疗分期的降级。

一位患者在术后数周进行了对侧颈淋巴清扫术，结果显示对侧淋巴结有额外的治疗反应。这可能显示了K药的延迟治疗效果，而手术本身也有可能促进免疫介导的抗肿瘤反应。

5、Wise-Draper等人的研究

在ASCO 2018年年会上公布了研究新辅助K药和辅助K药联合放疗加减顺铂(NCT02641093)的多中心II期试验的初步结果。研究纳入T3-4和/或2个及以上阳性淋巴结高危患者，不包括HPV阳性口咽癌患者。

治疗方案为术前1-3周接受单剂新辅助K药治疗。手术时的风险分层会将患者分配接受放疗联合K药辅助治疗，或每周接受顺铂，放疗联合K药辅助治疗，用于评估K药联合放疗或放化疗辅助治疗患者的安全性无病生存期。

16例参加安全性试验的患者中，未出现导致手术、放疗或化疗延迟的毒副反应。该研究目前尚在招募中，在已有的34例患者中，3级K药相关毒性出现各1例自身免疫性结肠炎、十二指肠出血、粘膜炎、恶心、呕吐和晕厥，未发现4级不良反应。14/27 (52%)例患者的肿瘤表现出病理缓解。

一例患者在服用一剂K药后出现病理完全缓解。34%(14/34)的患者肿瘤分期出现降级。研究未发现免疫治疗相关的超进展。在放疗后3个月或复发时通过影像学和检查进行临床评估，结果发现，5例患者在接受K药放疗或放化疗治疗后出现疾病进展或复发。

根据临床表现评估，术后发生进展或复发的患者在初次手术时均无病理缓解。病理缓解与免疫细胞的强浸润能力有关，特别是治疗前活检和手术时PD-L1和PD-L2呈阳性，手术时存在CD8阳性T细胞的情况下。

目前，一项随机三期试验正在进行中，研究人员对实验组应用的治疗方案进行了微调(NCT03765918)。

6、Horton等人的研究

近期报道的使用O药新辅助治疗口腔鳞癌患者(OCSCC) 的双阶段单臂II期临床试验(NCT03021993)的第一阶段结果中，9名II-IVa OCSCC患者接受了3-4期剂量为3毫克/千克O药的双周治疗方案，随后进行手术切除以达到治疗目的。

患者从纳入研究开始接受每2周共3期的3mg/kg O药注射，并在第28-35天进行影像学评估。若疾病进展，患者在第36-42天接受手术切除。影像学上稳定的疾病或反应良好的患者在第43 +/- 1天接受了第四剂O药，然后在第50-56天进行手术切除。

研究主要终点为病理完全缓解（pCR）或病理部分缓解(pPR)。次要终点包括安全性、可行性、记忆表型和体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的表达。

研究的客观缓解率（ORR）为44% (4/9)。对治疗有反应的4例患者均为pPR。未出现pCR。另有1例患者疾病稳定(SD)。其余4例患者在治疗期间出现进展。1例患者可能出现超进展，肿瘤大小近乎翻倍，但仍能进行手术切除。在平均10个月的随访中，3例患者复发，1例因复发死亡。其余6例无复发。未出现手术研究，并且所有患者切缘呈阴性。无3级或4级不良事件。无治疗中断。

研究表明临床缓解均与病理缓解相关。所有存在病理缓解的患者在术前间隔CT扫描中也发现缓解。这与在治疗复发和转移疾病观察到的情况一致。虽然免疫检查点抑制剂在其他癌种的应用中时常出现假进展，但在头颈癌中似乎非常罕见。

有治疗应答的患者在病理学检测中观察到淋巴细胞浸润增多，研究人员在手术标本中证实了TIL的免疫特征。在缓解的患者中，CD-26和TIM3表达上升与治疗反应显著相关。而在无缓解患者中，效应记忆T细胞浸润和CD4+T细胞增加。PD-L1的表达与疗效无明显相关性。使用O药后，血清中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)与肿瘤大小的变化呈正相关。

7、CheckMate 358研究

2017年ESMO会议上公布了Checkmate 358(NCT02488759)头颈部队列研究的初步结果。CHECKMATE 358旨在探索O药新辅助治疗可切除HPV阳性或HPV阴性头颈鳞癌患者中的安全性和可行性。研究共纳入29例患者，其中12名为HPV阳性型，17名为HPV阴性型肿瘤。

纳入患者为有T1或更大的原发病灶和N1或更多的淋巴结转移。共接受2剂O药新辅助治疗。治疗相关的不良事件未导致任何手术延迟。2例(16.7%)HPV阳性肿瘤患者(脂肪酶升高、舌痛)和2例(11.8%)HPV阴性肿瘤(脂肪酶升高)患者出现了3-4级治疗相关不良事件。

截至数据库锁定时，在23例可评估的患者中，有11例(48%)通过CT扫描观察到术前肿瘤缩小(5/10 HPV阳性和6/13 HPV阴性)。3例患者肿瘤缩小≥40%，最大缩小为75%。病理数据结果尚未公布。

8、CIAO

2019年的ASCO公布了度伐利尤单抗新辅助治疗口咽部癌的评估结果(CIAO)(NCT03144778）。29例II-IVA期口咽鳞状细胞癌患者被随机分成两组，分别接受度伐利尤单抗(I药)或I药联合tremelimumab新辅助治疗。该研究对复发疾病患者和未接受治疗的患者同样开放。

复发患者必须为口咽鳞癌原发灶的局部复发，且复发时间至少在初始根治性治疗(手术或放疗+/化疗或西妥昔单抗)完成后6个月以上，才符合入组条件。研究主要目的为比较两组患者手术时CD8+TIL的差异，并假设联合治疗组CD8+TIL比例增加，抗肿瘤反应增强。患者在第1天和第29天接受I药或抗I药联合tremelimumab治疗，并在第52-72天进行手术，根据病理风险分层进行RT和CRT辅助治疗。

8周后对肿瘤进行RECIST 1.1标准的影像学评估肿瘤客观缓解率。该研究纳入人群存在异质性，大多数为III期(n=6，21%)或IVA期(n=13，45%)患者。有9名(31%)局部复发患者被纳入研究。大多数患者为p16阳性(n=25，86%)。

与I药单药组相比，I药联合tremelimumab组并未增加CD8+TIL或应答反应。90%患者(26/29)接受了2个周期的免疫治疗。2例患者出现疾病进展。这2例患者，以及一例达到病情稳定且可切除边缘的患者转而接受了新辅助化疗出组。

所有患者均接受了手术。57%的患者未接受放疗辅助治疗。两组的毒副反应无差异。2级和3级毒性包括谷草转氨酶/谷丙转氨酶升高、脂肪酶升高和甲状腺功能减退。4名(13.7%)患者出现3级毒性。MDASI-HN 28项多症状问卷显示，两组患者在基线和整个治疗期间的平均生活质量得分都很低。

2例患者的原发肿瘤出现pCR(每组各一例)。32%患者出现主要病理缓解(MPR)。两组患者的客观缓解率均为43%，其中复发性疾病患者的缓解率为50%。在中位数为10.5个月的随访过程中，无患者出现疾病复发。

9、IMCISION研究

2020年JAMA Oncology发表了晚期或复发性头颈癌(挽救性)手术中，伊匹单抗联合O药新辅助治疗的1b期结果(NCT03003637)。29名晚期(T2+，N0–3，M0) 头颈鳞癌患者符合入组标准。

与CIAO一样，该研究纳入了复发疾病及未接受治疗的患者。该研究采用3 + 3设计将患者分为两组。在A组中，14例患者在第1和第3周接受了240毫克的O药。在B组中，15例患者在第1周接受了伊匹单抗，在第1和第3周接受了O药。所有患者在第5周完成手术，随后进行标准护理辅助治疗。

研究中未出现手术延误。1例在放疗后复发，局部肿瘤大小较基线增加了50%以上。14%%(2/14)的A组患者和33%(5/15)的B组患者发生了3-4级免疫相关毒性反应。

两组均显示肿瘤缓解：50% A组及53% B组患者肿瘤缩小；53%A组及69% B组肿瘤降级；53% A组及73% B组患者达到病理缓解。A组1例，B组3例患者接近病理完全缓解[pCR]>90%反应。在中位数14.2个月的随访中，85%的患者达到1年无进展生存期，89%患者达到1年生存期。

10、结论

新辅助免疫疗法已被证明可以在头颈鳞癌中安全使用且疗效欣喜，耐受性良好。也期待更多的DFS以及OS相关数据披露及III期研究结果的证实来确定这种免疫新辅助疗法头颈鳞癌的标准治疗中的应用。但仍有诸多待解决问题：

◆ 新辅助治疗的持续时间？

◆ 是否有进行双免疫或免疫联合化疗的必要？

◆ 增加免疫辅助治疗能否提供额外的治疗获益？

免疫辅助治疗增加了确定免疫疗法在围手术期最佳应用顺序的难度。，随着免疫治疗反应预测因子的前景不断明朗，我们或可以借助相关因素确定哪些患者能够从新辅助免疫治疗中收益，哪些患者应继续采用当前标准治疗方法。免疫疗法已经并将继续改变复发性和转移性疾病的治疗前景，也有望改变根治性治疗头颈鳞癌患者的面貌。

参考文献

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