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免疫检查点抑制剂疗效评价：RECIST 1.1 or iRECIST？

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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背景介绍

免疫治疗已经为几种肿瘤的治疗带来革命性的变化。针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、其配体(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(ICIs)是临床试验和实践中治疗各种肿瘤的常用药物。

在接受ICIs治疗的患者中观察到了新的治疗响应情况，包括肿瘤负荷增加，随后出现缓解，这种现象被称为“假性进展”。当前常用的疗效评估标准是实体瘤反应评估标准(Response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST)1.1，然而，该标准不会将假性进展评定为治疗有效，而是将其归类为疾病进展(PD)并导致治疗中断。

为了制定可靠的评估标准来将ICIs治疗期间的假性进展纳入考量，基于2009年世界卫生组织标准制定了免疫相关反应标准(irRC)，允许在初始PD之后进行反应评估。2013年制定的免疫相关RECIST(irRECIST)标准作了进一步修改。

然而，由于假性进展后肿瘤大小稳定或仅有轻微缩小的患者也被认为是PD， irRC和irRECIST备受质疑。此外，不同临床试验方案对irRC和 irRECIST做了不同修订，导致研究之间的不一致。为解决这些问题， RECIST官方工作组于2017年提出了免疫RECIST(iRECIST)，并已在临床试验中广泛应用。

在大多数临床试验中，iRECIST用于评估疗效的探索性终点，而RECIST1.1用于评估主要终点，如此可能导致对数据阐释的差异。此外，iRECIST可能会增加图像解释和数据管理的负担。尽管如此，许多临床试验同时使用RECIST 1.1和iRECIST来将假性进展纳入考量，从而在RECIST 1.1判断的初始PD后继续治疗，这种方式被称为进展后治疗（treatment beyond progression）。

尽管iRECIST得到了广泛的认可，但在评价ICIs的疗效时，iRECIST是否比RECIST1.1更有意义仍存在争议。近来，已经有多项分散的独立研究报道了基于RECIST1.1和iRECIST的疗效终点数据，但尚无关于iRECIST对疗效终点的影响的系统分析。这样的系统分析对于更加循证、标准化地管理ICIs治疗的患者将具有极大的帮助。为此，本文进行了系统的综述和荟萃分析，以提供iRECIST 对比RECIST1.1评价ICIs疗效的循证观点。

研究结果

◆ 研究特点

图1.研究选择流程图

研究检索过程如图1所示。表1总结了包括6210名患者在内的11项研究的特点。其中，一项研究是对14项FDA批准的随机对照研究(RCT)的病例数据(IPD)进行汇总分析，一项为RCT，一项为II期临床试验，8项为观察性研究(1项前瞻性研究和7项回顾性研究)。

在肿瘤类型方面，五项研究涉及非小细胞肺癌，两项涉及乳腺癌，一项涉及黑色素瘤，一项涉及尿路上皮癌，两项涉及多种肿瘤(≥3)。在7项研究中，大多数患者(73.7-100.0%)接受了系统治疗。一项研究中21.6%的患者接受系统治疗。

关于研究的质量，Cochrane Risk of Bias 2.0工具显示，一项随机对照研究的偏倚风险很低，九项非随机研究中，每项研究的Newcastle-Ottawa Scale 评分在6-8分，表明纳入研究的质量较高。

表1.荟萃分析纳入研究的特点

RECIST 1.1 和 iRECIST研究终点比较

◆ 缓解相关终点

纳入的各项研究中，RECIST 1.1评估的总缓解率(ORRs)在13.3%-34.9%之间，而iRECIST评估的iORRs为13.3%-35.2%(图2A)。合并的ORR和iORR分别为23.6%(95%置信区间CI，19.7~27.6%)和24.7%(95% CI，20.4%~29.1%)。

Meta回归证实合并的ORR和iORR并无显著差异(p = 0.72)。ORR和iORR合并发生率之比为0.97 (95% CI,0.90–1.03)，同样表明无显著差异。且无异质性(I2 =0.00%; p > 0.99)。

如图2B所示，各个研究中RECIST 1.1评估的疾病控制率(DCRs)在21.2%-64.3%之间， iRECIST评估的DCRs (iDCRs)为21.2%-69.0%。合并的DCR和iDCR分别为45.3%(95%CI，37.1-53.6%)和48.7%(95%CI，40.7-56.8%)。DCR 和 iDCR无显著差异( Meta回归，p=0.56；合并发生率之比，0.96[95%CI，0.91~1.0 1])。无异质性((I2 = 0.00%; p > 0.99)。在这些Meta分析中，漏斗图和等级相关检验均无显著的偏差。

图2.RECIST 1.1和iRECIST综合估计（A）ORR发生率之比；（B）DCR发生率之比的森林图

表2列出了根据肿瘤类型、药物类型、研究设计和既往系统治疗而划分的亚组中反应相关终点的合并发生率。所有敏感性分析均显示合并的ORR与iORR (p ≥ 0.63)、DCR与iDCR (p ≥ 0.23)的估计值无显著性差异。RECIST 1.1和iRECIST判断的PD日期不一致的合并比率小于或等于5.4%。

表2.根据肿瘤类型、药物类型、研究设计和既往治疗的敏感性分析

◆ 生存终点

RECIST 1.1和iRECIST 判断PD日期不一致的发生率为3.9%(95% CI, 2.8–5.1%) (图3)。无异质性I2 =32.15%; p = 0.10)，并无显著的发表偏倚(p=0.73)。不一致的病例显示，RECIST 1.1评估为PD之后肿瘤缩小；根据iRECIST的后续评估，它们被重新定义为iSD, iPR, oriCR，“i”表示使用iRECIST判定的免疫响应。

图3.RECIST 1.1和iRECIST合并PD发生率差异的森林图

iRECIST和RECIST1.1评估的限制性中位生存时间（restricted mean survival time ，RMST)的合并差异为0.46个月(95%CI，0.10~0.82月；p=0.01)，表明iRECIST评估的合并中位无进展生存期(iPFS)略微但显著长于RECIST1.1评估的合并中位PFS(图4)。合并的RMST差异存在异质性(I2 =55.3%; p = 0.06)。无显著的发表偏倚(p=0.68)，也未显示出漏斗图的不对称性。

图4.RECIST 1.1 评估PFS和iRECIST评估iPFS的RMST差异森林图

讨论

在这项Meta分析中，RECIST1.1和iRECIST1.1评估的反应相关终点ORR和DCR没有明显的差异，而生存终点却差异显著(P<0.05)。RECIST 1.1和iRECIST判定的PD日期不一致的合并发生率为3.9%，iRECIST的合并PFS的RMST比RECIST 1.1长0.46个月。

合并ORR和iORR (23.6% vs.24.7%)以及合并DCR和iDCR (45.3% vs. 48.7%)之间仅有微小差异，主要原因是RECIST 1.1 和 iRECIST对完全缓解、部分缓解和疾病稳定的定义相同。

这些差异可用以下原因来解释：由于免疫治疗相关的假性进展，一些根据RECIST 1.1首次出现PD的患者在随后的影像学评估中又被判定为iCR, iPR, 或 iSD。同样，RECIST1.1和iRECIST之间PD日期不一致的合并发生率(3.9%)与iRECIST的 “重新判定”有关，如果RECIST1.1 判断为PD之后肿瘤缩小，就会发生这种情况。这些结果与近期的数据一致，即假性进展在ICIs治疗中是一种罕见的现象。研究表明，在ICIs治疗期间出现PD的患者可能会表现出延长或延迟的反应或持久的疾病稳定，这可能会影响临床结果。

因此，人们可能担心使用RECIST 1.1或许会导致接受ICIs治疗的一部分患者过早中断可能有效的治疗。在本研究中，RMSTiPFS和RMSTPFS之间的合并差异(0.46个月；相当于14.0天)意味着iRECIST标准的总体中位无进展生存期比RECIST 1.1略长。

与RECIST1.1相比，尽管iRECIST为一些接受ICIs治疗的患者带来益处，并且显著延长了PFS，但患者获益的程度并不高(3.9%的患者假性进展，PFS延长0.46个月)，应考虑到iRECIST在临床试验和实践中的优缺点来谨慎解读这些结果。

虽然应用iRECIST有利于充分研究假性进展和治疗效果等非典型反应，但在影像解读、数据管理、统计分析、成本和维持无效治疗的潜在风险等方面也增加了相当大的负担。有必要开展进一步的研究，以评估本研究分析显示的iRECIST对治疗效果的影响是否能超过其增加的负担。

RECIST 1.1和iRECIST的主要区别在于对PD的判定方式和进展后的治疗。当按RECIST1.1标准出现PD时，根据iRECIST判定为最初未确定的疾病进展（iUPD），要求间隔4-8周通过随后的影像学确证。

因此，只要患者临床稳定并能耐受治疗， iRECIST允许在RECIST1.1定义的PD之后继续治疗。根据iRECIST，如果随后的影像检查未确证RECIST1.1判定的初始PD，而是肿瘤缩小或稳定，则响应被重新判定为iCR，iPR或 iSD。因此，iRECIST 很好地反映了假性进展。

然而，由于假性进展的发生率很低，低于10%，对此仍然存在争议。进展后的治疗可能会带来继续无效治疗和延迟改变治疗选择的风险。虽然近期的研究表明，进展后的治疗能带来总生存获益，但仍有必要开展进一步的研究，以评估基于iRECIST进展后治疗的生存益处。

在本荟萃分析中，纳入了随机对照研究（RCTs）和观察性研究。RCTs并不总是针对评价治疗效果的最佳研究设计。尽管Mulkey等用14项RCTs进行了一项合并研究，但他们的研究仍有显著的局限性：iRECIST不能对相当一部分患者进行可靠的反应评估(几乎80%的iUPD患者没有确证后续的响应)，实际上没有一项纳入的RCT是按照iRECIST实施的。

本研究通过收集各项包含RECIST1.1和iRECIST完整评估结果的研究，能够获得充分反映RECIST1.1和iRECIST准确评估的综合结果。与Mulkey等人相似的研究结论有力地支持了当前的研究发现。此外，尽管纳入的研究设计存在异质性，但总体证据在同质研究中是一致的，再次强调了研究结果的稳定性。这可能有助于总结iRECIST在临床试验和实践中对于ICIs治疗的评估效用。

然而，这项研究也有一定的局限性。首先，纳入研究的不同设计和患者群体可能导致潜在的偏差。例如，在这项荟萃分析中，非小细胞肺癌是最常见的恶性肿瘤(11项研究中有7项)，而其他类型的肿瘤，如黑色素瘤、乳腺癌和尿路上皮癌只在1-3项研究中进行评价。

此外，没有包含胃肠道或胰胆道肿瘤。仍需要进一步的研究来探索不同癌症类型之间假性进展的差异。然而，证据是一致的，并且在大多数荟萃分析中并没有发现显著的异质性。

其次，纳入的研究数量相对较少。进一步的大规模试验或前瞻性研究十分必要，目前正在进行的使用iRECIST标准的临床试验结果也十分令人期待。第三，虽然本研究按照Guyot等的RMST分析尽可能准确地重建了IPD，但生成的数据可能与真正的IPD并不完全相同。无论如何，研究证实该方法重现性好，无系统误差。

参考文献

1. Park H J , Kim G H , Kim K W , et al. Comparison ofRECIST 1.1 and iRECIST in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: ASystematic Review and Meta-Analysis[J]. Cancers, 2021, 13(1):120.

2. Mulkey F , Theoret M R , Keegan P , et al.Comparison of iRECIST versus RECIST V.1.1 in patients treated with an anti-PD-1or PD-L1 antibody: pooled FDA analysis[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer,2020, 8(1):e000146.

3. Patricia, Guyot, AE, et al. Enhanced secondaryanalysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meiersurvival curves[J]. Bmc Medical Research Methodology, 2012, 12, 9.