医微客 - 从作用机制看异源疫苗序贯接种的潜在优势：或可对抗新型变异株！

从作用机制看异源疫苗序贯接种的潜在优势：或可对抗新型变异株！

临床研究

2022-01-06

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目前全球正在积极推进新冠疫苗接种，不同地区供应的疫苗类型不同，疫情控制情况也有较大差异。今年11月26日，世界卫生组织（WHO）将南非报告的B.1.1.529变异株指定为值得关注的变异株（VOC）并命名为Omicron¹。WHO指出，Omicron变异株存在大量突变，可能导致免疫逃逸和重复感染风险升高¹。截至12月19日，已有106个国家和地区确认出现Omicron变异株感染病例²。Omicron变异株的出现敲响了警钟，凸显了病毒持续传播可能带来的严重后果。12月8日公布的研究数据显示，与原始株相比，接种2剂BNT162b2疫苗的受试者血清对Omicron变异株的中和抗体滴度明显降低，但接种3剂后诱导的Omicron中和抗体滴度升高25倍，与2剂接种后针对原始株的中和滴度相似³。这意味着3剂疫苗可能仍能有效预防Omicron变异株感染，提示了加强免疫在对抗这种新型变异株中的重要作用。

为应对高传播性变异株的威胁和随时间推移疫苗有效性逐渐降低的问题，许多国家和地区均开始逐步推行加强接种，并且根据当地具体情况选择同源疫苗加强或异源疫苗加强接种。从原理上而言，异源序贯加强有望通过不同机制疫苗之间的联合，增加免疫反应的强度、广度和持久性，带来更全面和强效的保护。近期多个权威机构对新冠疫苗接种推荐意见的更新不约而同地反映了对异源疫苗序贯加强免疫的积极态度（表1）。

表1 不同国家/地区关于异源序贯加强免疫的推荐意见^4-7

在应对新型变异株的问题上，异源序贯加强可能是一种有意义的免疫策略调整方案。一方面，高有效率的免疫策略有助于降低全人群的感染风险，以减少强力变异株出现的可能性；另一方面，提高疫苗免疫反应的强度和广度，可能有助于对抗潜在免疫逃逸的病毒株。

在异源加强免疫策略中疫苗的选择很重要。不同疫苗由于作用机制不同，免疫反应特点存在诸多差异。了解不同类型疫苗的作用机制和特点可为序贯免疫策略中选择合适的疫苗提供参考。

疫苗免疫反应概述：疫苗注射后如何保护人体免受感染？

目前所有疫苗的基本原理均为模拟真实病毒的感染过程并诱导保护性的免疫反应。大致的免疫过程如图1所示⁸。

图1 疫苗诱导的免疫反应⁸

疫苗抗原进入人体内后，由抗原提呈细胞（APC）处理并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子提呈至CD4+和CD8+T细胞。其中内源性蛋白主要由MHC I类分子提呈至CD8+T细胞，后者可直接攻击受病毒感染的细胞，也可形成记忆T细胞，延长保护作用的维持时间。外源性蛋白主要由MHC II类分子提呈至CD4+T细胞，产生细胞因子帮助B细胞激活，被激活的B细胞产生中和抗体，可直接结合并清除病毒。此外由于存在交叉提呈机制，在一些情况下外源性抗原也通过MHC I类分子提呈⁸。

除上述细胞和体液免疫机制以外，粘膜免疫也是与阻止病毒入侵和减少病毒传播相关的重要机制之一（图2）⁹。

图2 疫苗注射后减少病毒传播的可能机制⁹

疫苗可诱导IgA和IgG应答。部分IgA二聚体可跨粘膜上皮转运，一些血清抗体也可被转运或分泌至呼吸道粘膜表面，阻止病毒进入宿主上皮细胞及其在细胞内的复制。即使病毒已感染人体，疫苗诱导的粘膜和全身免疫也可减少呼吸道中的病毒载量，从而减少传播⁹。

不同技术路线新冠病毒疫苗的作用机制和免疫反应特征

No.1 mRNA疫苗

从原理上而言，mRNA疫苗具有可同时激活体液和T细胞免疫的双重作用机制（图3）。疫苗中的mRNA分子递送至人体细胞质后，翻译形成的内源性蛋白可经MHC-I分子传递至APC表面，激活CD8+T细胞应答（细胞免疫）；同时翻译生成的蛋白也可泌出胞外，通过MHC-II途径激活CD4+T细胞和B细胞应答（体液免疫）¹⁰。此外，如前所述，外源性蛋白也可通过交叉提呈机制在一定程度上激活MHC-I途径和诱导T细胞应答（细胞免疫）¹⁰。由此，mRNA疫苗可以通过不同途径同时激活体液免疫和细胞免疫。评估免疫原性的临床研究显示，BNT162b2 mRNA疫苗可强效诱导针对新冠病毒的体液免疫和细胞免疫，接种者产生的抗新冠病毒中和抗体滴度水平是COVID-19康复者的3.3倍，并且持续存在BNT162b2诱导表位特异性CD8+T细胞¹¹。

图3 mRNA疫苗的作用机制¹⁰

一些研究显示在目前获批两种mRNA疫苗（BNT162b2和mRNA1273）接种者的唾液中均可观察到IgA和IgG中和抗体^9,12，提示这两种mRNA疫苗均可诱导粘膜免疫，但这种粘膜免疫预防新冠病毒感染的作用有待进一步评估。

No.2 腺病毒载体疫苗

与mRNA疫苗相似，腺病毒载体疫苗也可产生内源性蛋白（图4），因此可激活内源性和外源性途径，通过MHC-I和MHC-II诱导T细胞免疫和体液免疫¹³。但免疫原性研究显示现有的新冠病毒腺病毒载体疫苗诱导的中和抗体应答相对较弱^14,15。例如Ad26.COV2.S和ChAdOx1 nCoV-19疫苗诱导的中和抗体滴度分别是康复者的0.47倍和0.54倍¹⁶。

图4 腺病毒载体疫苗介导S蛋白表达示意图¹³

此外，腺病毒载体疫苗存在一些重要的局限性。例如我国现有的腺病毒载体疫苗（Ad5-nCoV）使用的5型腺病毒载体在老年人群中的预存免疫比例较高，可能影响疫苗诱导S蛋白特异性免疫反应的能力¹⁷。对于Ad5-nCoV初始免疫接种后应答不佳的人群，在加强免疫时应考虑选择其他疫苗。

与前述两种mRNA疫苗相比，现有的肌内注射腺病毒载体疫苗诱导的粘膜免疫作用可能相对较弱⁹。研究显示接种Ad26.COV2.S腺病毒载体疫苗的受试者唾液中未出现IgA或IgG抗体¹⁸。目前有多种使用腺病毒载体技术平台的鼻内和肠内候选疫苗正在研发中，此类疫苗有望通过在粘膜内产生抗体和细胞免疫以阻断病毒的传播，其预防感染的有效性和诱导免疫的持续时间有待进一步评估⁹。

No.3 灭活病毒和蛋白亚单位疫苗

灭活病毒和蛋白亚单位疫苗的机制均为将外源性蛋白直接递送至体内，因此以诱导MHC-II途径和体液免疫应答为主（图5）^19,20。

图5 不同技术平台新冠病毒疫苗作用机制示意图¹⁹

因此，灭活病毒或蛋白亚单位疫苗如果与可诱导CD8+T细胞应答的疫苗（例如mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗）序贯免疫，有望提供互补作用，提高免疫反应的强度和广度。在初始免疫使用灭活疫苗为主的地区，使用其他技术平台疫苗异源加强免疫的效果尤其受关注。近期已有多项研究为这种序贯免疫策略提供了临床证据。

近期异源序贯接种临床研究进展

今年9月18日发表的土耳其Yeditepe大学医院研究显示，已完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种的医护人员，接受1剂BNT162b2 mRNA疫苗加强后，IgG-S滴度明显升高，较2剂灭活疫苗接种后升高46.6倍，与使用第3剂灭活疫苗同源加强的受试者相比升高27倍²¹。

今年11月3日中国香港地区研究团队发表的一项随机对照临床试验（RCT）显示，完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种的成年人在第2剂后4个月左右接受一剂BNT162b2加强，可诱导较高的抗体免疫水平，并且对不同变异株（Beta、Gamma、Delta）的中和活性均高于同源第3剂CoronaVac加强组（图6）²²。

图6 中国香港地区RCT：2剂CoronaVac-1剂BNT162b2诱导较高的抗体反应水平²²

B，BNT162b2；C，CoronaVac。****，P<0.0001。

今年10月智利卫生部公布的人群保护率数据显示，2剂灭活后序贯BNT162b2加强策略在预防感染（94.98% vs 73.58%）、住院（91.23% vs 80.77%）、入住ICU（92.68% vs 85.10%）方面的有效率均高于3剂灭活病毒疫苗²³。

这些研究结果均显示灭活-mRNA疫苗的异源序贯加强策略是一种富有潜力的免疫方案。

总结和展望

COVID-19是一种新出现的疾病，我们对它的了解正在逐渐积累的过程中。当前研究证据显示，现有新冠病毒疫苗可通过不同的免疫机制提供保护，以降低疾病风险和减少传播。其中mRNA疫苗存在可同时诱导细胞免疫和体液免疫的双重机制，因此无论在初始免疫还是异源序贯策略中均存在潜在优势。

有免疫逃逸风险的新型变异株的出现无疑将为新冠防控带来新的挑战，但这并不意味着疫苗完全失效。已有多项研究（主要为mRNA疫苗研究）显示，虽然现有疫苗对Omicron变异株的中和能力降低，但并非下降为0；尤其是自然感染后接种或加强免疫后可以提供更强的保护力²⁴。而且与体液免疫产生的中和抗体反应相比，T细胞反应具有更广的作用范围，因此可能更有利于对抗变异株。序贯免疫诱导的强效免疫作用也值得期待。新冠病毒全球大流行不会在一天之间消失，对新冠疫情和病毒变异情况进行密切监测，及时调整加强策略或开发针对新型变异株的疫苗可能将是一种未来的“新常态”。

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