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DESTINY-Breast04亮相ASCO,同步顶刊NEJM发表:重新定义HER-2,或将撬动百亿市场

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2022-06-06   来源 : 药怪站住

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HER-2阳性乳腺癌背景介绍


去年开始,乳腺癌超越肺癌成为全球第一大癌肿,全球每年新中国每年新发41.6万例患者(源自2020 Globalcan数据)。


乳腺癌根据受体表达情况可分:三阴性乳腺癌(TNBC),HER-2阳性乳腺癌(HER-2+,HR-),Luminal B型(HER-2-,HR+,KI-67高表达),Luminal A型(HER-2-,HR+,KI-67高表达)。


4种类型,预后不同,治疗策略亦不同。乳腺癌患者中HER-2阳性约占15%,剩下的都是HER-2阴性乳腺癌,其中HER-2低表达占比45%-55%,HER-2不表达占比30%-40%,换句话说,现在定义的HER-2阴性可能出现在另外3种类型里面(TNBC,Luminal B型,Luminal A型)。


从检测角度说,HER-2阳性指的是IHC 3+或IHC 2+/ ISH +;HER-2阴性=HER-2低表达+不表达,HER-2低表达指的是IHC 2+/ ISH-或IHC 1+,HER-2不表达指的是IHC 为0。


HER-2阳性乳腺癌抗HER-2治疗应贯穿方案始终,它也是全部实体瘤抗HER-2治疗的先锋和参照系目前获批的抗HER-2药物只针对HER-2阳性人群,对于HER-2低表达人群无效


相比HER-2阳性人群,HER-2低表达人群不仅人多、市场大(是HER-2阳性人群的3倍还多),更有甚者,这部分人群预后还更差,是真正的clinical unmet needs研究显示,相比IHC 0的人群,HER-2 IHC 1+及 2+患者无论是局部无复发(LRRF)生存、疾病特异性生存(DS)生存,还是总生存(OS)都更差。


如果能突破界限,便会让更多患者获益,撬动百亿市场伴随诊断与临床疗效相辅相成,诊断帮助精准筛选合适人群,药物疗效决定诊断标准。难道既往抗HER-2药物没尝试过跨界么?当然不是,只是都以失败收尾,没能掀起惊涛骇浪。



HER-2低表达蹉跎探索岁月


起初,N9831提示,抗HER-2治疗可能对HER-2低表达患者有效,SOC基础上 add on 曲妥珠单抗对HER-2低表达患者有延长DFS趋势,但无统计学意义;接下来,NSABP B47探索在辅助化疗(CRx)基础上add on曲妥珠单抗用于HER-2低表达人群的疗效和安全性,失败告负;而后又经历M77001、BCIRG006、HERA等一系列研究,最终确认曲妥珠单抗获益受限于IHC 3+或 IHC 2+且 ISH+,由此建立出现有的HER-2标准


人们又怀疑,难道是曲妥珠单抗不够给力,然后才有后来者不断挑战,遗憾的是,无论是新型抗HER-2 Domain IV区的帕妥珠单抗,全球首款抗HER-2 ADC TDM-1,还是小分子抗-HER-2 TKI 拉帕替尼都先后折戟HER-2阴性人群。


因此,目前针对HER-2“阴性”(低表达)、HR+人群,标准一线治疗为“内分泌+CDK4/6抑制剂”,但无法避免耐药,RWD提示经CDK4/6抑制剂和化疗进展后mPFS通常不足4个月,难道我们就此放手,止步于此?


不再沉默中爆发,就在沉默中灭亡。直至新一代抗HER2 ADC药物-DS-8201的出现,划破寂静长空,重燃HER-2低表达治疗希望雄火抗体偶联药物(ADC)由单克隆抗体(弹头)、linker(连接子)、payload(载药)3部分构成。



DS-8201的神奇能力


DS-8201最早于2019.12在美国获批上市,而后相继在日本、欧洲、北美获批,用于治疗乳腺癌、胃癌等。目前在中国处于NDA状态


·专有高活性载药细胞毒药物选择的是拓扑异构酶I抑制剂-DXd(喜树碱类似物Exatecan衍生物),活性是SN38(伊立替康活性代谢产物)的10倍;渗透性强


·独特载药系统肿瘤细胞特异性内容后,蛋白酶可切割linker,高效释放载药;血浆中稳定;单个抗体载药量达史上最高为8(DAR=8)


·强效旁观者效应linker肿瘤细胞胞内切割后,释放高活载药,DXd亲水性透膜性都强,穿膜后,可杀伤邻近肿瘤细胞,如HER-2低表达肿瘤,疗效依旧显著



旁观者效应(By stander effect)的存在,理论上使得DS-8201对HER-2低表达肿瘤具有高潜杀伤活性,早期动物试验表明,DS-8201对HER-2低表达肿瘤具有良好杀伤效应;同时,相比TDM-1,它对多种HER-2低表达肿瘤控制效果明显。





最早的DS-8201-A-J101 Ib期临床研究验证临床前结果,通过分析DS-8201对HER-2低表达乳腺癌疗效,发现,在54例疗效可评估、既往中位治疗线数高达7.5线的受试者中,DS-8201展示强效缩瘤能力,客观缓解率ORR高达37%,临床获益率CBR高达87%,横向比对历史TDM-1的 ORR=4.8%(4258g研究),疗效提高7倍有余


无论针对IHC 2+还是IHC 1 +,DS-8021皆展示一致疗效,ORR分别为35.7%和38.5%。进一步讲,DS-8201缩瘤持久,中位缓解持续时间mDoR高达10.4个月,中位PFS为11.1个月



DB04亮相ASCO LBA,同步全文发表顶刊NEJM


AZ和第一三共迅速推进III期研究,DESTINY-Breast04(简称DB04)和DESTINY-Breast06(简称DB06),试图分别拿下HER-2低表达和不表达两块高潜市场


今年SIBCS会议最早宣布,DB04研究大获成功,首次成功突破HER-2界限


DSETINY-Breast04是一项随机、多中心、开放标签、活性对照III期研究,探索相比对照组(研究者选择化疗方案),DS-8201用于经内分泌治疗进展且HER-2低表达(IHC 1+或 IHC 2+ISH-)不可切或转移性乳腺癌的疗效和安全性,主要终点为BICR评估的PFS(HR+人群),次要终点为OS(HR+人群或全部人群)、研究者评估的PFS、ORR和DoR。


分层因素:HER-2状态(IHC 1+ vs IHC 2+ISH-),既往化疗线数(1 vs 2),HR状态{HR+(既往未经CDK4/6抑制剂vs经CDK4/6抑制剂治疗) vs HR-}。




共有557例受试者参与随机化,其中494例(88.7%)为HR+,63例为(11.3%)为HR-。白人占比近50%,亚洲人占比近40%;肝转移占比近70%,肺转移占比近30%;既往中位治疗线数为3,60-70%既往经CDK4/6抑制剂治疗,绝大多数既往经内分泌治疗(>95%),全部受试者既往经化疗(>99%)。





数据截至2022.01.11,HR阳性人群中,相比对照组,DS-8201组mPFS数值上翻倍为10.1m(vs 5.4m),降低49%死亡或进展风险(HR=0.51,95%CI, 0.4-0.64;p<0.001);各亚组获益与整体人群一致;DS-8201组,IHC1+和IHC 2+mPFS分别为10.3个月和10.1个月;经CDK4/6抑制剂或未经CDK4/6抑制剂人群 mPFS分别为10个月和11.7个月。相比对照组,DS-8201组mOS提高6.4个月(23.9 vs 17.5),降低36%死亡风险p=0.003)。DS-8201组ORR翻三倍(52.6% vs 16.3%)。





全部人群中DS-8201显著提高mPFS(月)为9.9(vs 5.1),降低50%疾病进展或死亡风险(p<0.001);HR-人群中,DS-8201 mPFS(月)数值上提高近3倍(8.5 vs 2.9),降低54%疾病进展或死亡风险。相比对照组,DS-8201组mOS提高6.6个月(23.4 vs 16.8),降低36%死亡风险(p=0.001)DS-8201组ORR翻三倍(52.3% vs 16.3%)。





安全性与既往研究一致,组间大体相似。DS-8201组和对照组≥3级AE发生率分别为52.6%和67.4%;DS-8201组,药物相关性肺病或肺炎发生率为12.1%,大部分为轻度的(1级3.5%,2级6.5%,3级1.3%,5级0.8%),0.8%发生5级AE。



DS-8201在HER-2低表达人群中实现PFS和OS双获益,DB04研究取得巨大成功,这不仅是DS-8201一个人的成功,更是“HER-2阳性“乳腺癌,甚至是实体瘤抗HER-2治疗的里程碑。


同时,值得庆祝的是,中国也有21家中心参与至DB04研究,为世界贡献中国重要力量,展示中国研究者风采伴随DB04的成功,DS-8201适应症将会被进一步扩展,重新定义HER-2,改写指南标准治疗,势在必行


DS-8201的神奇故事才刚刚开始,期待未来有更多数据释放,为更多患者带来希望。下图仅展示DS-8201 III期及获批上市的临床研究及适应症。



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