2022年8月30日，美国国家综合癌症网络(NCCN) 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)指南2023年第一版更新[1]

此次NCCN指南更新的重点有哪些？

1、无del(17p)/TP53突变CLL/SLL一线治疗优先推荐方案中，泽布替尼从2A类提升到1类证据推荐。

2、由于安全性问题，一代BTK抑制剂伊布替尼在一线和二线CLL/SLL治疗推荐中被转移到“其他推荐”，并且在使用伊布替尼前需评估患者的心血管功能。

3、删除年龄和合并症等限定词，仅通过无del(17p)/TP53突变分层因素组织治疗方案。

4、无del(17p)/TP53突变CLL/SLL一线治疗优先推荐方案中，对于年龄<65岁且无显著合并症患者，维奈克拉+奥妥珠单抗从2A类提升到1类证据推荐。

5、无del(17p)/TP53突变CLL/SLL一线治疗其他推荐方案中，增加伊布替尼+维奈克拉方案2B类证据推荐，删除苯丁酸氮芥、利妥昔单抗和FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）等治疗方案。

6、无del(17p)/TP53突变CLL/SLL一线治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）方案被从“其他推荐方案”移至“在特定情形下有用（考虑年龄<65岁且无显著合并症且伴IGHV突变的CLL患者）”。

7、无del(17p)/TP53二线治疗或三线治疗：①增加：在某些情况下，使用维奈克拉+奥妥珠单抗作为2A类推荐方案进行再治疗（如果以前用作一线治疗，缓解一段时间后复发）；②删除苯丁酸氮芥+利妥昔单抗、Alemtuzumab±利妥昔单抗、苯达莫司汀、利妥昔单抗+伊布替尼和剂量密集利妥昔单抗等方案。

8、del(17p)/TP53二线及后续治疗：①一线治疗和二线及后续治疗其他推荐方案增加伊布替尼+维奈克拉作为2B类推荐；②由于临床使用和可及性有限，Ofatumumab被移除。

上述更新的临床依据是什么？

1、今年7月，国际顶级期刊《The Lancet Oncology》发布了一项III期临床研究——SEQUOIA研究 [2]。 研究中对比了泽布替尼和苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）一线治疗无del（17p）突变CLL/SLL的有效性和安全性。研究结果显示，中位随访26.2个月，泽布替尼组24个月PFS率为85.5%，而BR组24个月PFS率仅69.5%。与BR组相比，泽布替尼组的PFS显著改善(HR=0.42，双侧P<0.0001)。

SEQUOIA研究

2、FDA于今年5月更新伊布替尼美国说明书发出心血管风险警告：长期随访观察后，有心血管危险因素的患者在使用伊布替尼后死亡风险增加，临床研究中部分患者用药后因心脏原因导致死亡或猝死 [3]。

在ALPINE研究中，相较于伊布替尼组，泽布替尼组不良事件导致停药的患者比例更低（7.8% vs 13.0%），且任意级别的房颤/房扑发生率更低（2.5% vs 10.1%）[4]。由于泽布替尼的疗效和安全性具有显著优势，因此NCCN指南推荐泽布替尼作为初治CLL/SLL患者优先推荐的治疗选择。可见，安全性成为CLL治疗选择推荐的关键因素。

ALPINE研究

什么是NCCN指南？

NCCN指南是美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。NCCN指南是国际公认的肿瘤界临床实践规范的“金标准”。NCCN指南根据最新的循证依据和前沿的治疗方案，每年更新，确保肿瘤患者能够获得国际领先的治疗手段。

指南中的“1类推荐”和“2A类推荐”是什么意思？“优先推荐”和“其他推荐”有什么区别 [5] ？

1、“1类推荐”和“2A类推荐”属于NCCN证据级别分类，级别更高的证据更值得信赖。

“1类推荐”是基于高级别证据，NCCN专家组一致认为干预是合理的。

“2A类推荐”也被NCCN专家组一致认为是合理的，但却是基于较低级别证据。级别更高的证据更值得信赖。

2、“优先推荐”和“其他推荐”属于NCCN偏好分类

“优先推荐”是基于优越的疗效、安全性和证据，并且在适合治疗时患者可负担的干预措施。

“其他推荐”的干预措施有效性可能略低，毒性可能更大，或基于不太成熟的临床数据，或与其他治疗方案具有相似的治疗结局但患者无法负担。

相较于国际指南，国内权威指南推荐是否一致 [6] ？

CSCO指南是由中国临床肿瘤协会（CSCO）发布的针对中国恶性肿瘤的诊疗指南。它立足中国国情，充分考虑华人与西方人种差异、药品遗传学差异、药物可及性等方面问题，是中国肿瘤医生为患者进行治疗的重要参考依据。CSCO指南与NCCN指南（国内外指南）共同推荐泽布替尼作为初治或复发难治CLL/SLL患者的优先选择。

中外指南对BTKi的推荐

大咖点评

CLL/SLL多发于中老年人，而老年患者的心血管风险增加，因此长期治疗过程中的耐受性是临床十分重要的考量因素。可以看到由于心血管等相关不良反应，一代BTK抑制剂伊布替尼在一线和二线所有人群中由原来的优先推荐降为其他推荐方案。安全性问题成为BTK抑制剂在CLL中治疗选择的重要考量因素。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过创新优化分子结构，提高了靶点占有率，脱靶效应更小，带来了高效并且安全可靠的特性，显著降低了一代BTK抑制剂伊布替尼的心脏相关AE的风险。基于大量循证医学证据，泽布替尼获得NCCN指南最高级别的临床推荐，确立为CLL/SLL的优先治疗选择，对临床实践有重要指导作用[7]。

参考文献：  

[1] NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.

[2] Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043.

[3] IMBRUVICA® (ibrutinib) Prescribing Information. Revised: 5/2022.

[4] Hillmen P, et al. 2021 EHA Abstract LB1900.

[5] https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-process/development-and-update-of-guidelines

[6] 2022年CSCO恶性血液病诊疗指南

[7] 血液肿瘤资讯 2023 V1 NCCN CLL/SLL指南更新要点解读

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整理排版：秋识

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考， 不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。