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2022年血液瘤创新疗法进展:ADC/双抗/CAR-T

临床研究

2022-09-30      

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前言

现有几种创新疗法可用于治疗血液疾病,包括六种已获得 FDA 批准的 CAR-T 疗法。目前全球批准的五种双特异性抗体中的3个用于治疗血液疾病,其中包括 Lunsumio,它于 2022 年 6 月获得欧盟批准。

01用于血液瘤的抗体药物偶联物(ADC) 

抗体药物偶联物 (ADCs) 代表了一类新的新型靶向药物,在治疗血液恶性肿瘤中具有显著改善的疗效。与传统化疗相比,这些药物中的几种提供了更好的靶向性、更强的效力和更好的治疗指数,正在改变血液系统恶性肿瘤的治疗格局。 多个 ADC 已被 FDA 批准用于美国血液系统恶性肿瘤的临床使用,其中包括:gemtuzumab ozogamicin(一种被批准用于急性髓系白血病的 CD33 靶向剂)、brentuximab vedotin(一种被批准用于 HL 和间变性大细胞的 CD30 靶向剂淋巴瘤)、inotuzumab ozogamicin(一种被批准用于急性淋巴细胞白血病的 CD22 靶向剂)和 polatuzumab vedotin(一种被批准用于 NHL 的 CD79 靶向剂)。

Camidanlumab Tesirine (Cami)

最近在 EHA 2022 在线大会上,ADC Therapeutics 公布了研究 ADC camidanlumab tesirine (Cami) 用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的关键 2 期临床试验的最新结果。Cami 是通过将靶向 CD25 的单克隆抗体与吡咯并苯二氮卓二聚体 (PBD) 偶联产生的。一旦与表达 CD25 的细胞结合,它就会被内吞,内吞后释放基于 PBD 的有效载荷,杀死细胞。这个过程也可能杀死邻近的肿瘤细胞,并且还被证明可以诱导免疫原性细胞死亡。Cami 的所有这些特性都可以增强免疫介导的抗肿瘤活性。73171664409768190

最新结果显示,Cami 在接受过六次中位治疗的患者中实现了 70.1% 的客观缓解率和 33.3% 的完全缓解率。中位缓解持续时间为 13.7 个月,中位无进展生存期 (PFS) 为 9.1 个月。基于这些结果,该公司正准备向美国 FDA 提交 Cami 的生物制剂许可申请。 Camidanlumab Tesirine 应用了单分散 PEG 衍生物及其接头。生物制药 PEG 提供多种 PEG 接头以促进 ADC 开发项目。所有 PEG 接头的纯度均 > 95%,是成功 ADC 的基本组成部分。

Polivy和 R-CHP

罗氏公布了其 ADC 疗法 Polivy 的 3 期临床试验的亚组分析结果,该试验与 R-CHP 的方案相结合,用于一线治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤( DLBCL )。该联合疗法最近被欧盟委员会批准用于治疗原发性 DLBCL 患者。 已发表的亚洲参与者亚组分析表明,与标准治疗方案相比,Polivy 与 R-CHP 联合使用可将患者疾病进展、复发或死亡的风险降低 36% (HR=0.64, 95% CI: 0.40-1.03) 。

02用于血液瘤的CAR-T细胞疗法 

嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法,其中 T 细胞经过基因改造以识别和增殖以响应肿瘤抗原,正在彻底改变血液系统恶性肿瘤的治疗。自 2017 年以来,已有六种 CAR T 细胞疗法获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准,包括淋巴瘤、某些形式的白血病,以及最近的多发性骨髓瘤。 

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CB-010

由诺贝尔奖获得者和 CRISPR 先驱 Jennifer Doudna 博士共同创立的 Caribou Biosciences 宣布了 CB-010 的最新临床试验结果,CB-010 是一种使用 CRISPR 基因编辑技术制成的现成 CAR-T 疗法。这种 CAR-T 疗法使用 CRISPR 基因编辑来敲除 T 细胞表达的 PD-1 受体,旨在提高细胞疗法的持久性。 

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最新临床试验的结果表明,CB-010 在 6 名接受初始剂量 CB-010 治疗的复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中实现了 100% 的完全缓解率。6个月后,完全缓解率为40%。一名患者在治疗 12 个月后仍处于完全缓解状态。基于这些结果,Caribou 计划招募下一批患者接受更高剂量的 CB-010。

WU-NK-101

Wugen 在 EHA 大会上展示了其研究性记忆 NK 细胞疗法 WU-NK-101的临床前数据。与传统的 NK 细胞疗法相比,该公司的记忆 NK 细胞提供了增强的肿瘤杀伤能力和体内持久性,有望成为一种具有更高疗效和良好安全性的新疗法。 在 EHA 大会上提交的临床前研究数据表明,WU-NK-101 在以单剂量或多剂量给药时可有效降低急性髓性白血病 (AML) 小鼠模型中的肿瘤负荷。这些数据支持在复发/难治性 AML 患者中进行的临床试验。 WU-NK-101 表现出改善的活化、代谢灵活性和增强的细胞毒性。与传统的 NK 细胞疗法相比,它还在免疫抑制的肿瘤微环境中表现出改善的代谢和适应性,支持其在实体瘤中的应用。

CRISPR/Cas9

Vor Bio宣布利用CRISPR/Cas9技术,成功完成了人类造血干细胞的双基因编辑,敲除CD33和CLL-1的表达。人类造血干细胞移植是治疗 AML 患者的重要选择之一。然而虽然针对 AML 的靶向治疗可以杀死癌细胞,但它们也可以杀死健康的造血细胞并产生毒副作用,Vor Bio 的策略是通过基因编辑敲除健康造血干细胞中的药物靶向靶点。这就像给健康细胞披上“隐形斗篷”,使它们不会被药物意外伤害。然后可以腾出靶向治疗来专注于肿瘤细胞,增加它们的特异性,同时减少它们的潜在副作用。 这一结果不仅表明了在造血干细胞中进行多基因编辑的可行性,而且表明CD33和CLL-1的敲低不会影响细胞的正常功能。将这种细胞移植疗法与靶向疗法相结合可能会为 AM 提供更好的治疗选择。 

03双特异性抗体   

双特异性抗体 (bsAb) 靶向两个独立的表位或抗原,从而发挥两种不同的功能。它们目前用于治疗传染性、炎症和恶性疾病。目前,已有5种双特异性抗体获得欧美市场批准,其中3种获批用于治疗血液系统恶性肿瘤,包括Blincyto(blinatumomab)、Hemlibra(emicizumab)和Lunsumio(faricimab-svoa)。 

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Teclistamab

杨森在 EHA 大会上宣布了其 BCMA/CD3 双特异性抗体疗法 teclistamab 与皮下给药抗 CD38 抗体 daratumumab 的临床试验结果,用于治疗之前至少接受过 3 次治疗的多发性骨髓瘤患者疗法。在 8.6 个月的中位随访时间中,76.5% 的可评估患者实现了缓解,70.6% 的患者实现了非常好的部分缓解 (VGPR) 或更好。在接受抗 CD38 抗体治疗的患者亚组中,客观缓解率也达到了 73.7%。研究人员表示,获得缓解的患者包括先前接受过 BCMA 或 CD38 靶向治疗的患者,这意味着这种不含类固醇的免疫联合疗法可能为高度难治性患者提供有效的治疗选择。

靶向治疗

艾伯维(AbbVie)宣布了其在研 BCL-XL/BCL-2 抑制剂 navitoclax 与鲁索替尼联合用于未接受 JAK 抑制剂治疗的骨髓纤维化患者的 2 期临床试验结果。BCL-2 家族蛋白是细胞凋亡通路的重要调节因子,通过抑制 BCL-XL/BCL-2,navitoclax 可能促进癌细胞死亡。该 2 期临床试验的结果显示,经过 24 周的治疗,32 名可评估患者中有 63% 达到了试验的主要终点,即脾脏体积减少 35% 以上。该试验还达到了关键的次要终点,41% (11/27) 的可评估患者在第 24 周时总症状评分降低了 50% 以上。 这项研究证明了由 navitoclax 和 ruxolitinib 组成的联合疗法的抗纤维化活性,支持对骨髓纤维化早期阶段的干预并改善患者的临床结果。




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