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细胞衰老(cellular senescence)的抑瘤功能

临床研究

2022-11-29

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细胞衰老(cellular senescence)是指一种永久性的细胞周期终止状态，不仅能够激活先天免疫细胞的应激反应，还同样存在与适应性免疫系统的相互作用。

细胞衰老cellular senescence的特征

Physiol Rev. 2019 Apr 1;99(2):1047-1078.

细胞衰老抑制肿瘤：SASP自分泌和旁分泌

细胞衰老的表现之一包括在增殖停滞同时分泌一系列可溶性因子，包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，被称为衰老相关分泌表型(SASP)。

在先天免疫中，慢性SASP会促进邻近细胞的退行性变化和衰老相关病理。SASP因子可激活免疫监视，产生促炎环境并招募免疫细胞，免疫细胞则可能进一步产生更多的促炎细胞因子，加重与衰老相关的病理。

但同时，在适应性免疫中，衰老也可以通过释放衰老相关分泌表型(SASP)或衰老信息传递分泌组(SMS)通过旁分泌机制传播到邻近肿瘤细胞。不同于M1巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和Th1细胞等，骨髓源性抑制细胞(MDSCs)能够阻断衰老诱导和/或抗肿瘤免疫。

IL-1α是将衰老传递到其他正常细胞和肿瘤细胞的主要调节因子。

SASP在衰老细胞病理生理功能中的作用

J Clin Invest. 2018 Apr 2;128(4):1238-1246.

旁分泌：

衰老细胞的外源性活动与衰老相关分泌表型（SASP）的激活广泛相关。这种细胞因子诱导的衰老对p16INK4A、STAT1和TNFR1信号通路有严格的需求。

Eμ-myc B细胞淋巴瘤模型：巨噬细胞分泌TGF-β可引发细胞衰老并限制肿瘤的发生，而中和作用则能使衰老失效并导致侵袭性疾病。

通过SASP，衰老的正常细胞能够招募免疫细胞以促进其自身的免疫清除，从而完成对异常细胞的消除并恢复组织的平衡。

Cancer Discov. 2022 Oct 27:CD-22-0523.

衰老细胞能够高效激活DCs和抗原特异性CD8 T细胞。其中，T细胞尤其容易受到衰老过程的影响。其途径包括：

（1）释放警报素(alarmins)。

（2）激活IFN信号：I型和II型IFN信号均受到影响。

对JAK激酶的化学抑制强烈降低了衰老细胞中MHC-I的表达。

在衰老诱导的不同时间点使用阻断抗体可见，I型IFN-αR1被阻断，而非阻断IFN-γ，从而减少了衰老细胞中MHC-I的表达。

IFN-αR1阻断更早，则这种抑制更为明显，且可维持一段时间。

（3）增强MHC I类机制：

包括上调MHC I类抗原呈递（HLA A/B/C和H-2kb/Db等）。

在衰老的MEFs中，非经典MHC I类分子H2-Qa1和H2-Qa2的水平同样增加。

（4）非癌衰老细胞在体内诱导适应性免疫应答并呈现独特的免疫原性肽。

在衰老细胞MHC I上特异性表达的肽

Cancer Discov. 2022 Oct 27:CD-22-0523.

在癌症中，则能够借此引发强烈的抗肿瘤反应。近期研究认为，此种抗肿瘤反应是优先于癌细胞对免疫原性细胞的杀伤的。

自分泌：

细胞衰老能够诱导原代癌细胞衰老，从而增强其激活自体抗原特异性肿瘤浸润CD8+ 淋巴细胞的能力。

已有研究证明，衰老发生在不同的肿瘤体内，能够产生抗增殖作用，阻止肿瘤的发展和进展。

利用衰老肿瘤细胞的免疫原性，也可以促进抗肿瘤免疫监视。

研究认为，相对正常肿瘤细胞或垂死的肿瘤细胞，仍具有一定活性的衰老肿瘤细胞进行免疫能够诱发更强的抗肿瘤保护。（图4B&C）

小鼠模型显示，已患有免疫抑制性实体瘤的小鼠采用衰老细胞免疫，同样表现出肿瘤生长速度降低，但相对适度。

此种抗肿瘤反应依赖于CD8+ T细胞和CD11b+ 髓系细胞。这二者耗竭会增加肿瘤形成，但CD4+ T细胞的影响则不大。（图4E）

原代细胞和肿瘤细胞中某些肿瘤基因的过表达或肿瘤抑制基因(TSGs)的丢失引发的致癌应激会诱导其细胞衰老。通过致癌基因激活诱导衰老被称为OIS。

Cancer Discov. 2022 Oct 27:CD-22-0523.

疗法开发

Cancer Discov. 2022 Oct 27:CD-22-0523.

使用“假衰老疗法”触发肿瘤细胞衰老或许是一种方法。包括：

（1）通过senolytics诱导细胞死亡和通过干扰其调节途径来调节SASP两种途径。

Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576.

临床试验显示，患者来源的自体衰老原发性癌细胞可过度刺激自体反应性TILs。

Cancer Discov. 2022 Oct 27:CD-22-0523.

（2）使用增强SASP的药物。已经发现诱导或加强SASP的药物可以促进免疫细胞监视和衰老细胞清除。SASP诱导剂还可以重塑肿瘤微环境，有利于免疫细胞和一部分的化疗药物的进入TME。

但问题在于，SASP还存在促瘤的另一面：非适应性衰老。

在肿瘤发生的早期阶段，诱导衰老是一种抑制肿瘤的机制。然而，当疾病后期出现衰老细胞时，SASP会抑制免疫监测，从而有利于肿瘤。

这种现象被称为非适应性衰老，衰老的肿瘤细胞通过SASP可以促进肿瘤进展，促进细胞增殖，驱动肿瘤血管化。例如：

TIS最初可以阻断肿瘤细胞增殖，但它也会损害免疫系统对衰老肿瘤细胞的清除。符合临床表现：化疗可导致接受高剂量化疗的成人和儿童的正常细胞过早衰老。

衰老成纤维细胞的SASP也能支持癌前和恶性上皮细胞的增殖，但不能支持正常上皮细胞的增殖。

在PICS前列腺肿瘤中，STAT3的激活会释放具有免疫抑制特性的SASP，招募肿瘤浸润MDSCs。肿瘤浸润MDSCs可通过在TME中释放IL-1受体拮抗剂来阻断CD8+ T细胞反应，同时阻断化疗诱导的细胞衰老肿瘤杀伤。

无菌炎症和肠道菌群也属于非适应性衰老。无菌炎症中，受损肿瘤细胞分泌的因子可以促进OIS旁路，从而引发胰腺癌。

小结

SASP的作用一方面是维持和传播衰老，另一方面是绕过衰老和促进增殖，这使它在广泛的病理条件下成为治疗的特殊靶点。事实上，SASP重编程的概念目前是该领域的一个热点。

Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576.

参考文献：

1.Marin I, Boix O, Garcia-Garijo A, Sirois I, Caballe A, Zarzuela E, Ruano I, Stephan-Otto Attolini C, Prats N, Lopez-Dominguez JA, Kovatcheva M, Garralda E, Munoz J, Caron E, Abad M, Gros A, Pietrocola F, Serrano M. Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity. Cancer Discov. 2022 Oct 27:CD-22-0523. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0523. Epub ahead of print. PMID: 36302218.

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4.Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576. doi: 10.1101/gad.343129.120. PMID: 33262144; PMCID: PMC7706700