在致癌因素影响下，肿瘤微环境（TME）中各类细胞发生代谢改变，为肿瘤发生发展创造有利条件。

不仅是免疫细胞，构成TME的其他基质细胞同样也通过代谢重编程参与其中。基质细胞的代谢产物不仅作为营养库为肿瘤提供生长能量来源，而且还可以作为信使进行细胞间信号传递，参与多种促瘤信号通路。

Sci Signal. 2022 Nov 8;15(759):eabj4220. 

基质成纤维细胞

癌症相关成纤维细胞（CAF）是TME中最丰富的基质成分，在肿瘤周围和内部高达80%的成纤维细胞处于活化状态。CAF可在TGF-β信号作用下，由多种基质细胞活化分化而来（包括内皮细胞、脂肪细胞、周细胞、星状细胞、骨髓间充质干细胞、造血干细胞）。

CAF活化后产生多种代谢产物，不单是肿瘤生长的营养物质，还作为信使参与信号传递，通过多种信号通路参与促瘤作用（增殖、运动、存活、血管生成）。

乳酸（Lactate）

乳酸是TME中普遍存在的代谢产物，CAF对TME中高浓度乳酸环境的形成至关重要。

GRP81是乳酸的G蛋白偶联受体，乳酸通过激活GRP81能够推动多种类型的肿瘤进展。（举例？）

CAF通过有氧糖酵解产出乳酸，并以“反向瓦式效应（Warburg）”为肿瘤细胞提供能量来源。它肿瘤细胞之间的乳酸交换由MCT1和MCT4介导。（MCT1高亲和力，负责外源乳酸摄取；MCT4低亲和力，负责输出糖酵解产生的乳酸。MCT4在基质中表达升高是多种癌症预后不良的标志物。）

肿瘤细胞对营养、氧气需求的增加需要新生血管支持，这由缺氧和HIF-1共同驱动。高浓度乳酸环境会抑制脯氨酸羟化酶（PHD）活性，使PHD对HIF-1α的泛素化和降解作用减弱，通过维持HIF-1α稳定介导血管新生。

同时乳酸还能直接与N-Myc下游调节基因3（NDRG3）结合来阻止其降解。NDRG3能使c-Raf磷酸化和活化，激活ERK信号级联诱导血管生成。

乳酸通过各种通路驱动信号传导（HIF-1，REK，PKC，cAMP/PKA，STAT3），驱动原发性肿瘤生长、化学耐药性、免疫逃避、转移。

溶血磷脂酸（LPA）

胰腺导管腺癌（PDAC）中，胰腺星状细胞（PSC）能够转分化为CAF后发生代谢重塑，并通过产生的LPA与肿瘤细胞上LPAR结合，激活AKT、MAPK信号通路，共同促进PADC细胞增殖和迁移。

前列腺素

PGE2是前列腺素中含量最高的一类，高水平PGE2与多种恶性肿瘤低生存率相关。

在结肠癌中，CAF能够产生PGE2抑制NK细胞功能。

PGE2能够激活RAS-ERK通路，驱动结直肠癌和肺癌细胞增殖。

β-羟基丁酸酯

酮体β-羟基丁酸酯（BHB）是一种代谢中间体，也是一种信号调节分子，能够在应激条件下产生能量。

由CAF分泌的BHB通过增加ROS的量来抑制mTOR激活，并进一步抑制蛋白磷酸酶2（PP2A）的激活来增强肿瘤细胞的自噬。

Sci Signal. 2022 Nov 8;15(759):eabj4220. 

基质脂肪细胞

脂肪遍布全身，无处不在。TME中基质脂肪细胞本身就是肿瘤的能量库，同时也作为内分泌器官通过合成代谢参与肿瘤发生发展。

脂肪组织的慢性炎症状态导致的DNA损伤和基因组不稳定与正常细胞癌变相关。而且脂肪细胞的分泌物（脂肪因子、生物活性脂质）会推动肿瘤进展、转移、药物抵抗。

TME中基质脂肪细胞的活性是肥胖与癌症之间流行病学的联系，以及作为代谢紊乱范式的核心。

脂肪酸（Fatty acid）

由脂肪细胞分泌的脂肪酸可作为能量库促进肿瘤生长，并在此过程中还会重编程肿瘤细胞的脂质代谢来适应肿瘤发展过程中的能量改变。

脂肪酸能够激活AMPK通路，激活β氧化为肿瘤生长提供能量。

通过PI3K-AKT通路激活下游多种功能（包括代谢重编程、细胞增殖、生存）来促进肿瘤生长和存活。其中通过磷酸化ACLY来增加乙酰辅酶A产生，以及直接磷酸化和激活NADK来调节脂质代谢。

β-羟基丁酸酯

脂肪细胞分泌的BHB具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂功能，在乳腺癌中，能够增加肿瘤细胞H3K9乙酰化水平，上调促瘤基因（如编码IL-1β的基因、中性粒细胞表达的铁螯合蛋白脂质运载蛋白-2的基因）。

类花生酸

PEG2除了直接作用于肿瘤细胞外，还作用于乳腺脂肪组织促进刺激素产生和分泌。而雌激素分泌失调与乳腺导管癌的发生有关。

Sci Signal. 2022 Nov 8;15(759):eabj4220. 

脂肪细胞重要是储存能量，多余的能量也是致癌信号。

小结

TME中基质细胞的代谢产物无论作用于肿瘤还是其他基质细胞都能影响肿瘤发展，这提示我们在肿瘤治疗过程中需要留意到除肿瘤和免疫细胞之外的细胞群。

参考资料

Low V et al. Metabolite activation of tumorigenic signaling pathways in the tumor microenvironment. Sci Signal. 2022 Nov 8;15(759):eabj4220. 

Idborg H et al. Prostanoid Metabolites as Biomarkers in Human Disease. Metabolites. 2022 Aug 4;12(8):721.