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树突状细胞疫苗强势缓解高度致命脑癌,患者存活超8年!

临床研究

2022-12-02      

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胶质母细胞瘤是一种高度致命的脑癌,具有近 100% 的复发率和令人沮丧的患者生存率。新诊断的胶质母细胞瘤 (nGBM) 的护理标准 (SOC) 包括手术、放疗和化疗。初次手术后,肿瘤通常会在 6 至 8 个月内复发,中位总生存期 (mOS) 为 15 至 17 个月,5 年生存率通常低于 5%。对于复发性胶质母细胞瘤 (rGBM),尚无确定的 SOC。在自 2005 年以来的 400 多项临床试验中,有超过 32000 名患者测试了不同的治疗方式,4只有 1 项 nGBM 的 3 期试验和 rGBM 的 3 期试验均未证明生存获益。

此项发表在 JAMA Oncology 杂志上的一项Ⅲ期非随机对照试验,旨在测试自体肿瘤裂解物加载的树突状细胞疫苗 (DCVax-L) 与 SOC 联合治疗胶质母细胞瘤。对照试验发现,在 SOC 中添加 DCVax-L 与 nGBM 和 rGBM 的总生存期具有临床意义和统计学意义的延长相关。DCVax-L 治疗也具有出色的安全性和值得注意的长期生存曲线尾部。

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研究设计

从 2007 年 8 月到 2015 年 11 月,共招募了 331 名 nGBM 患者。所有患者在入组前均接受了手术切除、恢复、白细胞去除术和 6 周的术后 SOC 放化疗。从手术到随机分组的中位时间为 3.1 个月。在 331 名患者中,232 名随机分配至初始 DCVax-L 治疗组,99 名分配至安慰剂组。肿瘤复发后,安慰剂组 99 名患者中有 64 名交叉接受 DCVax-L,而已经接受 DCVax-L 的 232 名患者中有 120 名继续接受 DCVax-L。

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主要终点是 nGBM 患者从随机化时起的 OS(中位手术后 3.1 个月),次要终点是 rGBM 患者从复发时起的 OS。在试验进行期间,人们认识到很难将实际疾病进展与由炎症或坏死组成的假性进展或疫苗诱导的免疫细胞浸润区分开来。因此,本研究的 SAP 侧重于 OS。

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nGBM 患者的 OS

入组时分配到 DCVax-L 队列的 nGBM 患者的 mOS 为 19.3(95% CI,17.5-21.3)个月(距手术 22.4 个月),而对照组为 16.5(95% CI,16.0-17.5)个月。(图A )。

数据表明接受 DCVax-L 的 nGBM 患者在任何时间点的死亡风险相对降低 20%,并且这种相对生存获益随着时间的推移而增加:15.7% 接受 DCVax-L 的患者与 9.9% 的 ECP 患者在随机分组后 48 个月时存活,13.0% 的 DCVax-L 患者与 5.7% 的 ECP 患者在随机分组后 60 个月时存活。

在具有甲基化 MGMT 的 nGBM 患者中,接受 DCVax-L 治疗的 90 名患者的 mOS 为随机分组后 30.2(95% CI,23.7-33.9)个月(手术后 33.0 个月),而接受 DCVax-L 治疗的患者为 21.3(95% CI,18.3-25.1)个月。

rGBM 患者的 OS

复发后接受 DCVax-L 治疗的 64 例 rGBM 患者的 mOS 为 13.2(95% CI,9.7-16.8)个月,ECP 为 7.8(95% CI,7.2-8.2)个月。

这些数据表明,在首次复发时接受 DCVax-L 治疗的 rGBM 患者在任何时间点的死亡风险相对降低了 42%,并且这种生存获益随着时间的推移持续存在:接受 DCVax-L 治疗的患者中有 20.7% L vs 9.6% 的 ECP 患者在复发后 24 个月时存活,11.1% vs 5.1% 的患者在复发后 30 个月时存活。

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安全性和毒性作用

DCVax-L 耐受性良好。在给予的 2151 次 DCVax-L 总剂量中,只有 5 次严重不良事件被认为至少可能与研究治疗相关。颅内水肿3例(3级2例,2级1例),恶心1例(3级),淋巴结感染1例(3级)。没有证据表明接受 DCVax-L 治疗的患者出现任何自身免疫反应或细胞因子风暴。

树突状细胞疫苗在肿瘤免疫治疗中的研究进展

树突状细胞(DCs)负责刺激T细胞和增强抗肿瘤免疫反应。树突状细胞在体外成熟和活化后被注射回病人体内。使用装载肿瘤细胞裂解物的树突状细胞疫苗的研究在小鼠模型中显示了抗肿瘤作用。与此同时,DC来源的外泌体形成了一类新的癌症免疫治疗疫苗,可触发强的抗原特异性抗肿瘤免疫反应,重塑肿瘤微环境。树突状细胞 (DC) 疫苗诱导特异性免疫反应,可以选择性地消除靶细胞。近年来,已经进行了许多研究来探索 DC 疫苗接种治疗多种恶性肿瘤。

Sipuleucel-T率先领跑肿瘤治疗性疫苗

DC细胞疫苗Sipuleucel-T是FDA批准的首款肿瘤治疗疫苗,是唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法,在最新公布的数据中显示,Sipuleucel-T可延长总生存期14.5个月,降低死亡风险45%。成为肿瘤疫苗领域的领跑者。

肺癌:DCVAC/LuCa前途巨大

近年来,在美国食品和药物管理局批准癌症疫苗sipuleucel-T后,DC疫苗接种这种自激活细胞免疫疗法在治疗某些恶性肿瘤方面显示出价值。由上海市胸科医院肺内科开展的一项开放标签、单组、II期研究,将 DCVAC/LuCa 疗法与化疗相结合,用于评估 IV 期非鳞状 (nsq) NSCLC 的疗效和安全性。

在入组的 61 名患者中,改良意向治疗人群 ( n = 44)的 2 年生存率 为 52.57%。未达到中位 OS。中位 PFS 为 8.0 个月,中位 TTP 为 10.2 个月,ORR 为 31.82%。

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DCVAC/LuCa 联合培美曲塞和卡铂在改善患者生存方面显示出协同疗效和显着潜力,没有出现严重或意外的不良反应,表明它在选定的中国人群中是安全可行的。尽管 OS 数据还为时过早,但 DCVAC/LuCa 与培美曲塞和卡铂联合治疗可能是治疗无致癌驱动因素的晚期 nsq NSCLC 的一种有前途的策略。

肾癌:Ilixadencel进入一线治疗

在一项随机、2 期、开放标签研究中,比较在同步性 mRCC 患者的一线治疗中接受 ilixadencel/舒尼替尼联合治疗(ILIXA/SUN;58 名患者)或单独使用舒尼替尼(SUN;30 名患者)的疗效。

ILIXA/SUN 组的中位 OS 为 35.6 个月,而 SUN 组为 25.3 个月。ILIXA/SUN 组确认的 ORR 为 42.2% (19/45),包括 3 名完全缓解患者,而 SUN 组为 24.0% (6/25)(p  = 0.13),没有完全缓解。

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与单独使用舒尼替尼相比,该药物组合并未改善 OS。然而,ilixadencel 与舒尼替尼联合使用与更高的确认反应率 (42.2%) 相关,包括 6.7% CR(在最后一次随访时全部存活),而确认反应为 24%(无确认 CR)在接受舒尼替尼单药治疗的患者中。

乳腺癌:HER2脉冲树突疫苗触发强大免疫

一项发表在 J Immunother 癌症杂志中的研究,旨在研究 HER2-DC1 联合抗 HER2 抗体递送的功效,以及这种联合方法是否可以替代标准化疗并在 HER2 pos BC 临床前模型中驱动持久的抗肿瘤免疫。

结果显示 HER2-DC1 联合抗 HER2 抗体治疗比 HER2-DC1 sc 联合抗 HER2 抗体更有效。值得注意的是,与标准化疗联合抗 HER2 抗体相比,HER2-DC1 联合抗 HER2 抗体治疗显示出更好的抗肿瘤反应。此外,HER2-DC1 与抗 HER2 抗体治疗相结合有效地减弱了未治疗的远处 HER2 pos肿瘤的生长,突出了其在 HER2 pos BC 中产生全身抗肿瘤免疫的潜力。

卵巢癌:DCVAC/OvCa 延长总生存期超一年

一款由SOTIO研发的、名为DCVAC/OvCa的树突状细胞疫苗在卵巢癌治疗领域取得了突破性的进展。DCVAC/OvCa二线治疗卵巢癌死亡风险降低62%,总生存期显著增加13.4个月,中位无进展生存期增加1.2个月!联合树突状细胞疫苗治疗的患者,总生存期延长超过一年、生存期接近仅接受化疗患者的两倍!

参考来源:

1.Liau LM, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial. JAMA Oncol. Published online November 17, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5370

2.Zhong R, Ling X, Cao S, et al. Safety and efficacy of dendritic cell-based immunotherapy (DCVAC/LuCa) combined with carboplatin/pemetrexed for patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer without oncogenic drivers. ESMO Open. 2022;7(1):100334. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100334

3.Lindskog M, Laurell A, Kjellman A, et al. Ilixadencel, a Cell-based Immune Primer, plus Sunitinib Versus Sunitinib Alone in Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Randomized Phase 2 Study. Eur Urol Open Sci. 2022;40:38-45. Published 2022 Apr 26. doi:10.1016/j.euros.2022.03.012

4.Ramamoorthi G, Kodumudi K, Snyder C, et al. Intratumoral delivery of dendritic cells plus anti-HER2 therapy triggers both robust systemic antitumor immunity and complete regression in HER2 mammary carcinoma. J Immunother Cancer. 2022;10(6):e004841. doi:10.1136/jitc-2022-004841



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