医微客 - 顾伟团队发现，p53的这种点突变，可同时抑制铁死亡和促肿瘤转移

顾伟团队发现，p53的这种点突变，可同时抑制铁死亡和促肿瘤转移

临床研究

2023-03-29

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肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因，占癌症死亡原因的90%以上。深入研究肿瘤转移机制及药物标靶对干预肿瘤转移具有重要的意义。p53基因是重要的抑癌基因，p53基因的突变是多种肿瘤发生的关键环节之一，40-50%的肿瘤患者存在p53基因的突变。相比于单纯删除p53基因，p53基因错义突变可产生新的表型，其中重要一方面即促进肿瘤的转移，其主要原因可能为突变型p53蛋白不仅丧失了野生型p53蛋白的抑癌功能，还可通过gain-of-function（功能增益）机制干预其他信号通路，从而获得促转移功能。

针对突变型p53蛋白的干预一直是药物开发领域的热点，然而不同的突变型p53蛋白的生物学调控及其特异性靶向干预一直不清楚。

近日，美国哥伦比亚大学顾伟教授团队（苏振毅博士为第一作者）在 Nature Cancer 期刊在线发表了题为：Specific regulation of BACH1 by the hotspot mutant p53^R175H reveals a distinct gain-of-function mechanism 的研究论文。

该研究发现，p53热点突变蛋白p53^R175H可特异性与转录因子BACH1结合，发挥双重作用：一方面，解除BACH1对SLC7A11下调作用，从而抑制铁死亡，促进肿瘤生长；另一方面，通过上调促转移靶点的表达，促进BACH1依赖的肿瘤转移。

在机制上，p53^R175H介导的BACH1功能的双向调控，依赖于它招募组蛋白去甲基酶LSD2靶向启动子和差异调节转录的能力。

这些研究数据表明，BACH1作为p53^R175H执行其特定gain-of-function（功能增益）的独特的伙伴，还表明了不同的p53突变体可通过不同的机制发挥功能增益作用。这也为针对携有不同类型p53突变的癌症患者的个体化治疗提供了治疗靶标。

研究团队通过蛋白质组学筛选发现，p53热点突变蛋白p53^R175H体内可以特异性与转录因子BACH1结合，从而干预BACH1的生物学功能，而其他p53热点突变蛋白（如p53^R248W、p53^R273H等）不与BACH1结合，也不影响其功能。

BACH1是一个具有双向调控功能的转录因子，一方面可转录抑制一批与氧化应激调节相关的基因，促进铁死亡（ferroptosis）的发生，另一方面，BACH1可转录激活另一批与肿瘤转移相关的基因，从而促进肿瘤的转移。

p53^R175H与BACH1特异性结合，一方面解除BACH1对SLC7A11等铁死亡相关基因的转录抑制，从而拮抗铁死亡，促进肿瘤生长；另一方面，增强BACH1对CEMIP（细胞迁移诱导透明质酸酶-1）等促转移分子的转录激活，从而加速肿瘤的转移。

该研究进一步发现，p53热点突变蛋白p53^R175H之所以可以同时调控BACH1抑制性与激活性靶点，机制上在于p53^R175H可招募一个组蛋白H3K4me1/2去甲基化酶LSD2，形成p53^R175H-BACH1-LSD2三元调控复合体，通过影响靶基因组蛋白的甲基化状态，实现对BACH1转录靶点的选择性调控。

p53^R175H通过BACH1发挥抑制铁死亡、促进肿瘤转移的功能和机制

该研究揭示了BACH1、LSD2是介导p53热点突变蛋白p53^R175H促转移作用的关键蛋白，失活BACH1或LSD2可以有效阻断p53^R175H介导的肿瘤转移。

该研究首次提出并证明了不同突变型p53发挥的gain-of-function机制是可以不同的，这为针对携有不同类型p53突变的癌症患者的个体化治疗提供了可能。未来可以以BACH1或LSD2为药物靶标，设计和开发出针对p53^R175H突变患者特异性的抗转移药物。

敲除p53^R175H或BACH1可有效抑制肿瘤向肺部的转移

通讯作者介绍

顾伟，1986年毕业于北京大学，1995年获美国哥伦比亚大学博士学位，1995-1998在洛克菲勒大学从事博士后研究（导师为真核生物RNA聚合酶发现者、拉斯克奖得主 Robert Reoder 教授）。1999年入职哥伦比亚大学。2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授、哥伦比亚大学Institute for Cancer Genetics的Abraham and Mildred Goldstein Professor。

顾伟教授主要从事p53在肿瘤抑制中的功能研究。他在p53相关调控通路（乙酰化和去泛素化）研究领域取得了杰出成就，在 Cell、Nature、Science、Nature Cell Biology、Nature Genetics、Molecular Cell 和 Cell Metabolism 等国际权威杂志上发表论文50余篇，包括以通讯作者在 Cell（7篇）、Nature（6篇）和 Science（1篇）发表论文14篇，论文总被引超过50000次，并担任 Cell、Nature、Science 和 PNAS 等国际权威期刊的特约评审人。

论文：

www.nature.com/articles/s43018-023-00532-z