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医药一哥出海谈生意,一笔140亿!

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2023-11-20   来源 : 良医财经

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10月末,一则消息,打破了平静多时的原创药市场。

2020-2022两年时间,因疫情的影响,让越来越多投资人更加关注对原创药的投资,此外,港股市场给出了高估值,让一众美元基金收获了一个个明星IPO。人群总是喜欢打安全牌,跟随着走。

而随着市场的一场冷雨,这些美元VC吃了一个闷亏——项目是投到了,钱没赚到。

二级市场不买账,直接导致一级市场趋冷。加之今年下半年的医疗领域反腐,让原创药领域选择三缄其口。一时之间,市场上不再传来原创药的最新动作。

一周之前,国内的创新药一哥恒瑞医药打破了良久的沉默。恒瑞宣布,与德国默克公司就其自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167达成独家许可协议,这是恒瑞医药首次与全球大型跨国企业达成战略合作。

据悉,根据协议条款,恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费,以及研发里程碑付款、销售里程碑付款——以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。

一时间,市场热度再起。对于恒瑞而言,这是全球化战略的重要里程碑,对国内原创药企业而言,这振奋了信心——股价低落仅仅是一时的,有原创技术的药企,仍然能赚到大钱。


一笔140亿的订单

再回看这笔意义不同的订单


此次授权给默克的是恒瑞在研药物HRS-1167,值得重视的是,这款在研药物是恒瑞自主研发且具有知识产权的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂,属于第二代PARP抑制剂,对PARP1的选择性更高、亲和力更强,且可诱导DNA捕获。

HRS-1167目前处于早期临床开发,有潜力作为单一疗法和联合疗法治疗更多患者。

另一款产品SHR-A1904为恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向Claudin 18.2的抗体药物偶联物(ADC),通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合,使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。该产品当前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。

据公司公告介绍,目前全球范围内暂无选择性PARP1抑制剂产品和Claudin 18.2 ADC产品获批上市。

根据协议,默克将获得HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利,SHR-A1904在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权,及HRS-1167和SHR-A1904在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。

首先,为什么默克高额购买这款在研药品?

核心原因是,过去创新药出海,大多都是查缺补漏,在技术的原创性、唯一性上有所缺乏。比如PD-1只是去美国炒冷饭,补空缺。但是,HRS-1167是真正意义上的原创产品,目前全球范围尚无同类药物上市。只有恒瑞有。

另一款授权默克选择权的药物SHR-A1904,是一款靶向Claudin-18.2的抗体药物偶联物(ADC),目前全球范围也没有同类药物上市。同样拥有唯一性。

也就是说,一旦恒瑞这两款药品上市,在市场上拥有绝对第一的位置。

第二个问题、卖掉如此重磅的药品,是否为一笔划算的买卖?

先看价格:恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费,以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。除此之外,默克公司还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。

在看恒瑞:此前的2022年7月,恒瑞医药公告HRS-1167片获得临床试验批准的时候,曾经披露:截至目前,HRS-1167片相关项目累计已投入研发费用约1879万元。

靶向Claudin-18.2的ADC药物SHR-A1904,在2021年获得FDA临床批准时,恒瑞曾经披露:SHR-A1904相关研发项目累计已投入研发费用约为5310万元。

1879万元人民币的研发费用,换来1.5亿欧元的首付,绝对是稳赚不赔。此外,如果默克选择行权获得SHR-A1904的独家权利,恒瑞有权获得5,000万欧元的行权费。未来,药品上市,默克还将持续向恒瑞支付两位数百分比的提成。

有了这笔订单在手,恒瑞再次引发了行业的关注。这家从连云港出发的医药研发一哥,再次证明了自己的实力。


医药巨头的发家史

恒瑞的长成,绝非一日之功。


事实上,恒瑞的发展,最早可以追溯到上个世纪90年代。

当时的中国医药市场尚未规划化发展,不少药物都依赖进口,一些影视作品中曾演绎这一幕:盘尼西林都是进口货,必须要托人、托关系,大费周章才能拿到药。

为了解决医药短缺的问题,连云港、大连等一批省市地区决定自建药厂。以连云港为例,彼时连云港成立了八大集团,其中医药是体量最小的板块。原因是,块头小、好调头,也正因为如此,很多创新的举措得以在此展开。

1970年成立,连云港制药厂诞生,主要生产红药水、紫药水这种当时家庭常见的消毒药水。这种简单的家庭用药,成本不高、售价低,所以厂里的效益也很一般。

1982年,孙飘扬从中国药科大学毕业,被分配到连云港制药厂当一名技术员。但事实上,这一时期,连云港制药厂已经慢慢陷入经营困境。1990年,孙飘扬被委以重任当厂长,当时只有30出头的孙飘扬花4万块钱,从海宁药业买下了强力宁的技术,并进行改进、自研,药品问世后大获成功。

随后在1992年,孙飘扬力推仿制抗癌药VP16针剂,并将VP16针剂仿制成胶囊,产品大卖,挣了一百多万,实现了第一桶金。

有了本金,孙飘扬决定,继续发力!

此后,连云港制药厂花费120万元将抗癌药异环磷酰胺引进中国市场,成为国内第一家自主引进抗癌药的企业。到了1996年,连云港制药厂的营业额突破了亿元大关,这在当时是个天文数字,要知道当时的电视上,还在宣传万元户的致富路。

1997年4月,恒瑞医药进行了股份制改造,并正式更名为“恒瑞医药”。当时,国有控股股东连云港市医药工业公司持股73.04%。3年后,恒瑞医药在上海证券交易所上市,成为国内首家以创新药为主营业务的医药上市公司。

如果说,通过早期的引入、扩产,恒瑞完成了1.0阶段的积累。那么此后很长时间,恒瑞走的还是中国药企的老路子——做仿制药。在这个阶段,恒瑞医药的商业模式比较简单,主要通过获取专利,生产仿制药,并交由渠道销售。

一个典型的药品就是艾素。

2003年,恒瑞医药推出的仿制药品“艾素”,主要用于肿瘤化疗。该产品一经上市很快成为了公司的拳头产品。而这一产品仿制了法国制药巨头赛诺菲公司的多西他赛药品。同年,赛诺菲公司对恒瑞医药提起专利侵权诉讼,此案历经长达7年的诉讼拉锯战。

一方面,仿制药面临着很多诉讼风险,另一方面,当时的恒瑞医药因为并不具备医药原创技术,所以面临着非常激烈的市场竞争。包括正大天晴、康缘药业和豪森制药等药企都在同场竞技。

为了提高自身的研发能力,恒瑞开始进行原创药领域的布局,并在2004年开始致力于抗胃癌药的研发。一款原创药的研发需要经历长周期的研发,业内有一药十年的说法,这款抗胃癌药阿帕替尼琮2004年启动,直到2014年,终于获得中国食品药品监督管理局上市批准,成为当时唯一的口服制剂靶向胃癌的治疗药物,也是全球首款小分子靶向胃癌药。

自从阿帕替尼上市后,恒瑞开始加速产品管线的布局,并在2018年先后建立了肿瘤、麻醉、影像和综合产品4个事业部。也就在同一时间,国家出台了政策,支持原创药的发展,恒瑞抓住这一波机会,砍掉了大批仿制药项目,开始全力向原创药的研发进行转型。

2018年,恒瑞医药在香港交易所成功上市,成为国内首家在境内外两地上市的医药企业。这一次上市也标志着恒瑞医药进入了一个新的发展阶段。

如今,恒瑞有13款在中国上市自研创新药,有2款在中国上市合作创新药,80多个正临床开发的自主创新产品,270+临床试验,20多国际临床试验。丰富的产品管线,让其成为医药领域的研发一哥。


医药出海的决心


2018年,恒瑞医药宣布收购美国医药公司Amphastar Pharmaceuticals的一家子公司,市场上认为,这是恒瑞出海战略布局的一棋。

近几年, “出海”已经成为创新药企里少有的、比集采更确定的事。

一个关键的原因在于,通过出海,可以让国内的药企尽快实现商业化。一般而言,药企出海可以采用两种方式,一种就是传统的在海外开展临床实验然后申报产品上市,这种模式周期长,投入大。另一种则是药企普遍的选择——权益许可(License out)。即与海外企业合作的方式,对某项专利和技术的海外销售权进行“出租”,这样操作可以降低新药研发风险,并借助海外企业的销售网络,快速融入海外市场。

另一方面,也可以躲过国内激烈的竞争格局。

从国内市场看,一些热门领域的研发,常出现扎堆现象。热门靶点的研发,十几个、二十几个厂商申报,即便顺利通过临床,但是同类型产品太多,后来者居上的可能行并不高。

同质性较为严重,适应症集中,使得国内市场出现了拥挤现象。想要更好的发展,出海成为一个不错的选择。

本土企业的License out最早可以追溯到2006年,当时,微芯生物以2800万美元的价格,将公司在研产品西达本胺在中国以外的全球开发权益授权给美国HUYA公司,这也成为本土创新药“License out”的先例。

不过,虽然有了这一先例,但是在2019年之前,中国药企License out的数量并不多,2017-2019年,每年的交易数量不足10款。但是跨越了2020年的分界线,中国药企出海的速度坐上了火箭。

今年上半年,License out交易可查总额已达143亿美元,为2022年同期三倍,单项最高交易金额达20亿美元。根据医药魔方NextPharma医药交易数据库显示,2023年上半年,国内创新药License out成绩突出。27起License out交易涉及国内24家企业,总交易金额超124亿美元。

创新药出海潮来势汹汹。

但硬币总有两面,在汹涌的出海B面,是被退回的窘境。

此前,百济神州宣布已与诺华签订了终止合作协议,即诺华退还PD-1药物替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益。这并非个案,信达生物、基石药业都曾有过相似遭遇。

当然,海外厂商放弃PD-1,并不一定是产品不好,关键还是商业化价值不高。这也是为何此次恒瑞这款产品得到高额合同的原因——商业价值巨大,没有替代性。


思考

真正的原创性,才是做大做强的“解药”


在供给端,科创板和注册制的推出、资本市场对创新药企的支持,国产创新药的研发陆续进入收获期。数据显示,在肿瘤领域,自2019年起,国产创新药开展的核心临床数量已经超过美国,并于2020年达到123项,这为出海提供了大量候选药物。

在需求端上,叠加医保控费和集采等政策的推进,且中国患者支付能力有限的问题,让单一的本土市场已经无法完全满足中国创新药企的商业化需求。

两者叠加,出海成为一种新出路。

但需要注意的是,这些创新药大多还是以“me-too”产品为主,真正具备大市场、唯一性、真正创新的药品仍是凤毛菱角。

此次恒瑞拿下超级订单,原创新才是最重要的“靶点”。本土药想要成功逆袭,还是需要在研发能力上下苦工,没有经历十年一药的钻研,只是“经营”,带不来创新、也做不成“国际化”的解药。

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