PV、ET和原发性骨髓纤维化（PMF）均为MPN，是克隆性造血干细胞（HSC）疾病。基因表达谱证实PV不是单一疾病，有害突变有助于鉴别高风险转化疾病。PV可发生于任何年龄，JAK2V617F表达与年龄无关，年轻女性易发病，60岁后发病率成倍增长，以男性为主。耗竭期PV并非骨髓衰竭，而是铁缺乏、脾肿大、血浆容积（pv）增加和疾病持续存在的综合性改变。

由于共享驱动突变，MPN彼此间会发生转换，因此MPN诊断动态变化，大约10%发展为“PV后骨髓纤维化（PPMF），PPMF行为完全不同于PMF，骨髓网状蛋白纤维化是反应性的、可逆性的组织学过程，不影响骨髓功能，诊断时即可存在，但不影响生存。白血病转化是PV最严重后果，可发生于慢性期，PPMF更易发生。除非存在纯合性突变，JAK2V617F和变异等位基因频率（VAF）与白血病转化、基因组改变以及生存无关。约30%病例JAK2V617F阴性。

PV是全髓性疾病，表现为红细胞、白细胞和血小板增多症伴或不伴脾大，无论是否有克隆标记物，均可诊断。但PV也可表现为单独红细胞增多、白细胞增多、血小板增多、脾大、骨髓纤维化，或上述表现的随意组合。JAK2驱动突变表达排除了继发或假红细胞增多可能，但不能区分PV与ET或PMF。

2016WHO PV诊断标准规定了血红蛋白、红细胞比容和红细胞量（RCM）、骨髓组织学和血清促红细胞生成素的具体标准。RCM检测尚未广泛应用，骨髓组织学和血清促红细胞生成素作为PV诊断依据的特异性受到质疑，血红蛋白和红细胞比容间可能存在差异，不适用于因血浆容积（pv）增加所致的隐匿性PV，pv增加是女性PV特征，易发生肝静脉血栓（HVT）。以下2例患者说明了这些诊断中的问题并提出了解决办法。

患者，女性，86岁，因JAK2V617F阳性ET 2年就诊，每天81mg阿司匹林，羟基脲不耐受，症状包括厌食、体重减轻、疲劳、头痛和红斑性肢痛，体检正常，红细胞比容45.6%，血红蛋白143g/L，红细胞5,660,000/mL（正常5,200,000/mL），MCV 80fl，中性粒细胞（ANC）7,100/mL，血小板1，380,000/mL，外周血涂片见小红细胞和椭圆形红细胞，JAK2V617FVAF为55%。增高的红细胞、交界性MCV、血涂片和JAK2V617F VAF＞50%提示PV，RCM/pv研究证实，500 mL红细胞被超过1L的过量血浆稀释。

男性60岁时，ANC 21,100/mL，其他血细胞正常，骨髓见细胞过度增生，以成熟髓细胞为主，巨核细胞过度增生，网状蛋白无增加，流式细胞术和细胞遗传学检查示BCR-ABL阴性，JAK2V617F阳性。68岁时骨髓检查示成熟髓系细胞和巨核细胞过度增生，2级网状蛋白纤维化，JAK2V617FVAF为86%，血清促红细胞生成素＜1mU/mL，脾左肋缘下7cm，诊断PMF。就诊Johns Hopkins时，血红蛋白153g/L，红细胞比容52%，红细胞6,880,000/mL，MCV75.9fl，ANC43,710/mL，分化正常，可见有核红细胞，血小板152,000/mL，网织红细胞2.2%，JAK2V617FVAF为100%，巨脾。小红细胞增多和脾大提示更可能为PV而非PMF。RCM/pv研究提示隐匿性PV。

既往认为红细胞计数（RBC）比血红蛋白能更准确识别红细胞增多，这2例患者体现了这一原则，当铁或珠蛋白供应有限时，小红细胞增多，红细胞比容也可能受到影响，因此在铁缺乏或pv增加使得比容不再适合诊断时，RBC是PV诊断和治疗的优选标志。

询问病史明确MPN相关症状，包括疼痛位置和强度、视觉障碍、认知障碍、偏头痛、短暂性缺血发作（TIA）、水敏性瘙痒、红斑性肢痛、异食癖等。躯体症状在疾病早期少见，较多见的是疲劳，但疲劳是许多疾病共有表现，返酸提示可能有幽门螺杆菌感染，PV中很常见。体检重点观察有无酒渣鼻、多毛、舌炎和唇裂，如有荨麻疹病史，通过Darier征判断有无肥大细胞增多症，胸骨压痛以及肝脾大小是疾病活动的标志。

初步实验室评估包括全血计数、血涂片和JAK2V617F检测，骨髓不仅用于形态学检查，还可进行SNP和NGS检测，定量JAK2V617F VAF。MPN驱动突变并不相互排斥，VAF可评估疾病负荷和克隆优势，如＞50%可除外ET，细胞遗传学提供信息有限。如血小板≥900,000/mL，还需瑞斯托霉素辅助因子检测评估是否存在获得性血管性血友病，白细胞增多时测尿酸，Darier征时测定血清类胰蛋白酶水平。

慢性期PV治疗基于观察性研究结果，根据年龄和血栓史风险分层，给予放血和阿司匹林，≥65岁时羟基脲减灭细胞预防血栓，但并没有研究证明羟基脲可预防动静脉血栓，阿司匹林作为一氧化氮（NO）供体可抑制血小板聚集，预防TIA。建议中没有提到如何控制脾肿大，也未确认年龄对PV患者生存的影响与疾病无关，未确认＜60岁患者高血栓形成风险。

最近开发了一种基于基因组的MPN预后计算器，但其预测慢性期PV转化风险的能力尚待确定。通过治疗使PV的血细胞计数正常并无证据支持，也不影响生存。无研究证明白细胞增多或血小板增多会导致PV血栓形成。羟基脲不能消灭受累HSC，诱导血液学缓解对预防血栓或改善生存并无帮助，但却可能与骨髓纤维化、巨脾和白血病转化相关，无论是白血病还是实体瘤治疗都不能根除PV HSC。

患者，男性，68岁，因枕部疼痛就诊，血红蛋白189g/L，RBC6,870,000/mL，红细胞比容54.7%，MCV79fl，ANC13,000/mL，血小板676,000/mL，JAK2V617FVAF为77%，体检正常，给予放血治疗。4年后无症状，ANC34,000/mL，血小板1,100,000/mL，脾肋下6cm，JAK2V617FVAF为96%，给予聚乙二醇干扰素（pegIFN）治疗，虽仍需放血，但血细胞计数和脾体积减少50%。后因直肠癌停用pegIFN，围手术期治疗，ANC20,900/mL，血小板888,000/mL，脾肋下3cm，JAK2V617FVAF为86%。

PPMF、PMF IPSS 和DIPSS都不适合风险评估，MYSEC-PM是较特异的风险评分，新开发的MPN基因组评分是否适用于PPMF尚不清楚。PPMF中最难处理的是进行性脾大，化疗或放疗常常无效，而脾切除后的血栓和极度骨髓增生又为治疗带来困难。

很多医生对放血有偏见，红细胞增多症研究小组（PVSG）开展了PVSG-01研究，结果表明，无论是化疗、32P还是放血，血栓发生频度初始在放血组更高，但最终三组结果一致，生存以放血组最佳，AML发生率在化疗和32P组更高。此外，化疗和32P组的皮肤癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤和非血液系统恶性疾病发病率有所增加。尽管如此，PVSG仍建议非烷化剂羟基脲治疗，羟基脲影响DNA合成，可促进携带有害突变的HSC克隆扩张导致tAML，还可促进皮肤肿瘤发生，与32P或烷化剂联合或是同时存在del17p或TP53受抑时，可致tAML。PV长期研究中，24%羟基脲治疗患者在20年时发展为AML。PV治疗有两个目标：通过预防血栓形成、脾肿大和白血病转化缓解症状和延长生存。充分放血可缓解高粘引起的症状，但不能缓解严重偏头痛、水敏性瘙痒或红斑性肢痛。

控制血小板增多对缓解偏头痛或TIA很重要，pegIFN优于阿那格雷；水敏性瘙痒治疗选择取决于严重程度，包括芦可替尼，pegIFN，PUVA和羟基脲；红斑性肢痛可采用阿司匹林治疗；血小板增多所致的血管性血友病通常不会导致自发出血，小型手术或牙科手术时采用氨甲环酸或6-氨基己酸即可，大型手术时，血小板计数正常对获得正常的瑞斯托霉素辅助因子活性是必要的；PV所致血栓对健康造成直接威胁，静脉放血是治疗基石，新诊断患者可每天或隔天进行，也可通过红细胞置换一次完成，最终目的是诱发慢性缺铁状态，以减少放血频度。PV患者可最大限度吸收铁，静脉放血增加是铁过量标志，不是疾病加速标志。放血并不引起骨髓纤维化、血栓形成或刺激造血，因为PV造血是自主的。

红细胞比容男性≥45%，女性≥42%时每月放血一次可改善患者依从性。女性患者的界值更低，是因为静脉放血不充分时更易发生肝静脉血栓（HVT）或血栓复发。HVT是PV独特的灾难性后果，主要影响年轻女性，门静脉血栓男性更常见。PVHVT与特殊的高凝机制有关，即NO缺乏，是因为血液粘度增加导致血流缓慢，进而大量红细胞内的血红蛋白消耗过多NO所致。HVT时静脉放血为强制性，即使红细胞比容正常，因为pv增加可使升高的RCM并不显著，单独抗凝治疗无效，PV HVT时不必使用化疗。

PV时妊娠与HVT相似之处是均有pv增加，但怀孕时pv增加部分是生理性的，正常孕妇红细胞比容33%，因此维持PV孕妇红细胞比容＜33 %，此时不会影响胎儿摄取铁。除高风险情况外，不必阿司匹林或抗凝治疗，如果进行性脾肿大，妊娠期间使用pegIFN是安全的。

阿司匹林推荐用于所有无禁忌证的PV患者血栓预防，但由于出血风险，特别是＞60患者，这一建议受到质疑；＜50岁且无心血管风险因素的无症状PV，不必使用阿司匹林，但吸烟或糖尿病患者除外，≥60岁患者因出血风险也不建议使用阿司匹林；50～60岁患者，遵循USPSTF的心血管疾病预防指南。

JAK2 V617F的发现，促进了JAK1/2抑制剂芦可替尼的研发，开启了MPN治疗新时代。pegIFN主要靶向受累HSC，芦可替尼与pegIFN不同，不杀伤HSC，不诱导分子缓解。二药虽各有毒性，但用于治疗肿瘤、控制脾肿大、避免tAML、实现分子缓解是值得的。

已证实芦可替尼治疗PPMF和慢性期PV有效，优于羟基脲，能持久缓解症状，控制血细胞计数，减少脾肿大。然而，芦可替尼治疗慢性期PV，特别是在控制红细胞比容和预防血栓方面是否优于放血以及长期免疫抑制的安全性均需验证，如何以及何时使用pegIFN也需要探讨，因为多数惰性表型PV只需放血即可长生存。

患者，女性，30岁时血红蛋白200g/L，血小板600,000/mL，伴头晕、头痛和鼻出血，诊断PV，给予放血治疗。39岁时1年未放血，出现1次与TIA有关的严重偏头痛，血红蛋白115g/L，红细胞5,780,000/mL，红细胞比容37.4%，MCV 64 fl，ANC 17,100/mL，血小板1,170,000/mL，脾肋下可触及，JAK2V617F VAF为68%。考虑到患者年龄和症状，开始每周pegIFN治疗，从45μg开始，1年后剂量增至180μg，血液学缓解，脾脏不能触及，JAK2V617F VAF为1%，停用pegIFN。2年后患者临床情况仍稳定，JAK2V617FVAF为5.75%。

pegIFN可用于缩脾，但通常不能达正常，在PPMF中的作用仍需探讨。由于pegIFN是HSC特异性的，新诊断PV，特别是＜60岁PV，应考虑pegIFN治疗，即使未达缓解，干扰素作用似乎比较持久，而且即便失去血液学反应，患者仍可在症状上受益。通常从每周45μg开始，如未取得疗效则增量。由于持续pegIFN治疗可驱动正常HSC进入细胞周期，并可导致心律失常、甲状腺功能减退和自身免疫事件，因此可考虑适当停药。由于干扰素刺激红细胞生成，所以通常仍需放血。

目前，对于进展期疾病，可采用芦可替尼治疗以避免脾切除或脾放疗及由此产生的并发症，并改善造血，严重的血小板减少并不是治疗禁忌症。

女性52岁，诊断PV 23年，进行性白细胞增多和脾肿大，不耐受重组干扰素、沙利度胺、羟基脲和pegIFN治疗，接受研究性JAK2抑制剂时出现血小板减少。患者有疲劳、腹痛、易饱腹感、瘙痒、腹泻、不能工作，脾脐下2cm，血红蛋白110g/L，MCV 70fl，WBC 35,200/mL伴左移无原始细胞，血小板31，000/mL，JAK2V617F VAF为100%。每日芦可替尼15mg，血小板降至7,000/mL，需输注血小板。芦可替尼减量，5个月后血小板达100,000/mL。4年后仍芦可替尼治疗，血红蛋白128g/L，MCV89fl，白细胞6270/mL，血小板140,000/mL，脾脏未触及，全职工作。

芦可替尼可产生持久治疗作用，但可导致疲劳、体重增加、免疫抑制、带状疱疹、机会性感染、皮肤癌和淋巴瘤，患者应接受肺炎球菌和带状疱疹疫苗。因毒性停药后再次治疗仍可有治疗反应。伴有贫血、血小板减少和顽固性脾肿大的进展期PPMF，除芦可替尼外，还可使用低剂量沙利度胺（50～100 mg/日）和强的松（40mg/日，一月后逐渐减量），也可改善血细胞计数，减少外周血原始细胞和缩脾。芦可替尼和5-氮杂胞苷联合治疗对进展期PPMF有效，但不适合骨髓移植。

PV是排除性诊断，PV是高凝性疾病，血栓直接威胁健康，放血是首选治疗，性别不同，目标红细胞比容或红细胞计数不同。PV患者寿命很长，治疗挑战是如何整合芦可替尼和pegIFN以控制症状，防止JAK2V617F阳性HSC克隆优势和髓外造血。