Guadecitabine（G）是皮下给予（SC）的二代低甲基化剂（HMA），半衰期更长，暴露效果佳，具有超过当前HMA的潜在临床优势。一项多中心2期研究报道了不适合强化疗（IC）的未经治AML（TN-AML）患者经过60 mg /m²/d SC Q28天应用5天的方案治疗后，CR率为38％，复合CR（CR + CRp + CRi）率为54％（Kantarjian等，Lancet Oncology 2017）。基于这一背景下，研究人员开展了这项国际3期随机试验（ASTRAL-1研究），旨在比较G vs TC（包括阿扎胞苷[AZA]、地西他滨[DEC]或低剂量Ara-C[LDAC]）的疗效及安全性。

本次报道了ASTRAL-1研究的主要分析结果。

研究人员按照1：1的比例将年龄≥75岁或伴有合并症（包括ECOG PS 3）不符合IC的TN-AML患者随机分配至G（60 mg/m²/d SC，为期5天，Q28天）治疗组或预先选择的AZA、DEC或标准方案的LDAC治疗组。AML诊断和反应状态由不参与随机分配的独立中心病理学家评估。该研究的主要终点是CR和总生存（OS）。

815例患者被随机分配至G治疗组（408例）或TC治疗组（407例）。预选TC为DEC（43％）、AZA（42％）和LDAC（15％）。基线变量在两组之间平衡。G治疗组和TC治疗组患者的中位年龄76岁，≥75岁患者的分别为62％ vs 62.4％，PS为2-3的患者分别为50.5％ vs 50.4％（PS 3：10.8% vs 8.8%），高危细胞遗传学风险分别为34.3％ vs 34.6％，继发AML分别为36.3％vs 36.9％，WBC计数≥20x10⁹/L分别为15.2％vs 14.3％，BM原始细胞中位数为56％ vs 53％。两组中位随访时间为25.5个月，中位治疗周期数为5，部分患者（41.6％）治疗≤3个周期，主要是由于早期死亡或进展，但两组之间无差异（G为42.4％，TC为40.8％）。意向人群分析显示，G治疗组的CR率为19.4％，而TC为17.4％（p = 0.48）。 G治疗组的中位生存、1年生存率和2年生存率分别为7.1个月、37％和18％，而TC组分别为8.4个月、36％和14％（图1）。G vs AZA、DEC和LDAC的OS HR分别为0.91、0.98和0.96。Landmark生存分析显示，G较TC对接受> 3个周期治疗（中位生存、1年和2年OS分别为15.6个月、60％和29％，而TC组分别为13个月、52％和20％; log-rank p = 0.02，HR 0.78,95％CI 0.64-0.96）或达到任何CR（CR、CRp或CRi）的患者（OS HR 0.72,95％CI 0.50-1.05）具有潜在获益。亚组（(Flt-3 ITD、CEBPA、NPM1和TP53)）分析显示，除TP53之外的任何亚组中，主要终点在G和TC之间无显着差异。基线伴TP53突变的患者经G治疗后的预后较TC更差，而基线不伴TP53突变的患者经G治疗后的预后较TC更好。G治疗组和TC治疗组的总体安全性相似，其中严重的不良事件(AE)发生率分别为81％ vs 75.5％，≥3级AE分别为91.5％vs 87.5％，G治疗组略高但并不显着。致死性AE在两组间没有差异（G为28.7％，TC为29.8％）。

该研究未达到G较TC在CR或OS方面具有统计学差异的主要终点，但由于样本量大且OS差异性很小，所以表明G是一种活性药物，其总体疗效和安全性与标准疗法相似。在能够接受充分治疗（>3个周期）或达到任何CR的患者中，与TC相比，G具有潜在优势。未来需要进一步探索TP53突变的重要性。