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不同ICIs治疗效果差异的三个原因浅析

免疫基础

2022-05-17 来源 : Biotech前瞻

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——PD-1抗体疗效差异原因——

在临床实际应用过程中，不同靶点，不同厂家的免疫检查点抑制剂的治疗效果是不同的，即使是同靶点的PD-1抗体，也是有差异的，本文是方便自己梳理思路，积累素材，只是一家之言，如能对你有所启迪，也是幸事。

差异原因(一)——不同ICIs的抗体亚型选择不同

目前，在临床应用比较广泛的ICIs，包括抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗，本文主要探讨抗PD-1单抗。

图1.ICIs的抗体亚型

IgG类的抗体，有四种亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，在没有PD-1抗体获批以前，基本上绝大多数的肿瘤抗体类药物采用的抗体亚型都是IgG1亚型，原因主要有两点：

IgG1血液中含量高，稳定性高，易生产纯化，成本低，是现阶段最常被使用的Fc亚型。
IgG1抗体Fc段介导的ADCC（抗体介导的细胞毒性）、ADCP（抗体介导的细胞吞噬）、CDC（补体介导的细胞毒性）效应是最强的。

图2. Fc段介导的效应

IgG1亚型的选择

以Her2靶点抗体-曲妥珠单抗为例，曲妥珠单抗通过Fab端特异性识别并结合表达Her2靶点的肿瘤细胞，曲妥珠单抗的Fc段可以与巨噬细胞的FcγR（Fcγ受体，是一类能与抗体Fc端结合的细胞表面受体）结合，介导ADCP效应，也可以通过与NK细胞的FcγR结合，介导ADCC效应，并通过C1q启动CDC效应，进而清除结合的靶细胞，即表达Her2靶点的肿瘤细胞。这是抗肿瘤抗体主要发挥效果的机制。

图3. 抗PD-1单抗的作用机制

IgG4亚型的选择

由于PD-1抗体主要是通过Fab端特异性结合T细胞上的PD-1受体，组织肿瘤细胞的PD-L1结合，进而恢复T细胞的免疫识别和杀伤功能，Fc段所介导的ADCC、ADCP、CDC效应会消耗结合的T细胞，是不利的。所以，目前上市的PD-1抗体，基本上采用的都是IgG4亚型，主要原因是天然的IgG4亚型的Fc段介导的ADCC、ADCP、CDC效应是最低的。

图4. IgG抗体亚型

但IgG4亚型存在以下几个缺陷。

Fc-Fc相互作用导致IgG4-Fc易聚集/解离，形成二聚体，并有研究报道，IgG4通过Fc-Fc作用介导免疫逃逸
IgG4由于其CH3的不稳定性，较IgG1亚型抗体更容易发生聚集/解离
IgG4通过Fc结合到IgG1及其他IgG4的Fc上

图5. IgG4通过Fc-Fc作用介导免疫逃逸

差异原因(二)——ADCC/ADCP活性及细胞因子显著影响PD-1抗体的抗肿瘤活性

对于抗PD-(L)1单抗的主要抗体亚型及抗体改造技术综述如下：

图6. 抗体改造技术

虽然各家都在Fc段花费了很多精力进行升级改造，各家技术也存在差异，导致了之后的种种效果差异。另外，IgG4并非完全能够去除掉ADCC、ADCP效应。

而且，有报道：

抗体Fc段与FcγRs结合后介导巨噬细胞等免疫细胞活化，分泌IL-6，TNF-ɑ等相关细胞因子，增加免疫相关不良反应风险
细胞因子IL-8等可结合免疫细胞、肿瘤细胞等，发挥免疫抑制活性，导致疾病进展

图7. 来源于 DahanR.et al., 2015

差异原因(三)——抗体Fab段与PD-1的亲和力和结合部位不同

抗体与受体亲和能力的大小以及结合的受体的不同表位，严重影响抗体的疗效。

图8. PD-1抗体的结合位点及EC50

例如：纳武单抗和帕博利珠单抗主要结合在活动的N-端和环形结构表位，而替雷利珠单抗与环形结构表位没有结合作用。

对于不同结合部位，有过一篇文章进行详细汇总

抗PD-1与CTLA-4单抗的受体结合模型纵览，IgG1亚型的选择优势

——IgG1型PD-1抗体疗效差异原因——

图9. 派安普利单抗结合模型

当然，也有一个例外，康方生物自主研发的抗PD-1单抗，采用的亚型就是IgG1型，通过Fc段的工程化改造，去除了ADCC、ADCP和CDC效应。晶体衍射分析显示派安普利单抗可以与人PD-1的N-58糖基化位点结合，这可以使得派安普利单抗与PD-1的解离更加缓慢。因此，与纳武利尤单抗(2.43E-04/s)和帕博利珠单抗(2.80E-04/s)相比，派安普利单抗(9.51E-05/s)显示出更慢的解离速率。在此做一个说明。

——抗CTLA-4单抗的亚型选择——

图10. Fcγ受体在抗CTLA4功能中的作用

抗CTLA-4单抗的亚型选择

在体内，不仅具有肿瘤细胞识别和毒杀效果的效应T细胞（Teff）会表达CTLA-4，在肿瘤微环境中具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）也会表达CTLA-4。

理论上，伊匹木单抗结合CTLA-4靶点后，单核细胞（或其他髓系细胞类型）或自然杀伤（NK）细胞上的Fcγ受体的激活会导致Treg细胞的耗竭（左），在Teff细胞中，抗原呈递细胞（APC）上的FcγR受托能够结合伊匹木单抗，阻断CTLA-4靶点，T细胞受体（TCR）能够识别主要组织相容性复合物-抗原肽复合物（MHC–Ag），导致T细胞活性增强。

此时，对于伊匹木单抗，亚型的选择就比较纠结了。最终选择的是IgG1亚型。而另一款跟伊匹木单抗同期上临床的抗CTLA-4单抗——Tremelimumab，采用的是IgG2亚型。

有关于CTLA-4靶点的争议，本号多篇文章进行过梳理。

从今年的ASCO-GI会议上公布的HIMALAYA研究数据来看，我们是可以得出，起始剂量的Treme应用一针之后，是能够明显带来长生存获益的，但ORR数据不如可乐组合，这也是可预见的。

那此时，这样的数据似乎在支持詹姆斯经典的CTLA-4的主要作用是来源于淋巴结内。当然是个人观点，不足为信。Treme（IgG2亚型，弱ADCC效应）与伊匹木单抗（IgG1亚型，强ADCC效应）同期上临床，伊匹木单抗早已经上市，Treme却一直未能单药上市。直到在异质性很高的肝癌领域取得突破。相较于伊匹木单抗宣传的不仅在淋巴结内解除CTLA-4靶点的免疫刹车作用，在肿瘤微环境中还能通过Fc段介导的ADCC效应去杀死具有免疫抑制作用，同样表达CTLA-4靶点的调节性T细胞。

而理论上，Treme应该是不具有清除调节性T细胞的作用的，能取得HCC的阳性结果，实属不易，也对当下CTLA-4靶点作用机制的争议增加了话题。具体是否保留ADCC效应，似乎施贵宝是坚定派，旗下三款抗CTLA-4单抗，有一款是通过肿瘤微环境的酸性环境，设计成PH敏感型，Fc段改造增强ADCC效应的抗CTLA-4单抗。另外，O+Y在晚期HCC 1L也应该结束了入组，期待数据的早日披露。

参考文献：

Almagro JC, Daniels-Wells TR, Perez-Tapia SM and Penichet ML (2018) Progress and Challenges in the Design and Clinical Development of Antibodies for Cancer Therapy. Front. Immunol. 8:1751. doi: 10.3389/fimmu.2017.0175.
Udupi A. Ramagopala et al. Structural basis for cancer immunotherapy by thefirst-in-class checkpoint inhibitor ipilimumab.
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1617941114.
S.H.Lee, et al.,Yong-Seok Heo,2020 BiochemBiophys Res Comm,527: 226.
Penpulimab, an IgG1 anti-PD-1 antibody with Fc-engineering to eliminate effector functions and with unique epitope and binding properties.DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.280.