2018年，预计美国有266000例新发乳腺癌，其中死亡患者数达41000例。在乳腺癌中，HR+是最常见的类型。CDK4/6是促进HR+乳腺癌生长的重要刺激因子，参与ER通路活化。临床前HR+乳腺癌细胞模型显示，其对CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗非常敏感，并在后续的II期研究PALOMA-1中观察到哌柏西利联合来曲唑用于初治ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，可以带来显著的PFS获益，PFS HR 0.58；95%CI：0.46-0.72。 

III期PALOMA-3研究评估了哌柏西利联合氟维司群用于既往接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2晚期乳腺癌，研究达到主要终点，哌柏西利联合氟维司群对比氟维司群单药，可以显著延长PFS，mPFS分别为11.2 vs 4.6个月，HR 0.50；95%CI：0.40-0.62；绝对差异为6.6个月。基于显著延长的PFS，目前哌柏西利和其他CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为当下的标准治疗。然而，关于哌柏西利的长期疗效数据OS，以及患者进展后的后续治疗疗效数据，目前非常有限。本研究报道PALOMA-3研究既定的分析，即哌柏西利对OS的影响以及患者在疾病进展后接受后续治疗的疗效。

PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机、安慰剂对照的III期研究，对比哌柏西利联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌。患者随机2:1分配接受哌柏西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗。入组时对患者的绝经状态无要求，绝经后患者至少要60岁，接受了双侧卵巢切除，或小于60岁但停经至少12个月。绝经前或围绝经期患者在接受研究药物治疗前，需接受戈舍瑞林治疗至少4周，且在后续治疗过程中继续接受戈舍瑞林治疗。分层因素包括既往内分泌治疗敏感性、内脏转移状态、入组时的绝经状态。主要终点为研究者评估的PFS（既往已经报道）。OS是既定的次要终点，定义为随机至任意原因导致的患者死亡。探索性分析包括研究中评估的随机至接受后续治疗时间，以及随机至接受化疗时间。

2013年10月7日至2014年8月26日，研究共入组了521例患者，其中347例随机分配至哌柏西利联合氟维司群组，174例分配至安慰剂联合氟维司群组，定义为ITT人群；两组分别有345例和172例患者接受过至少1个剂量的研究药物治疗，定义为安全性分析人群。在完成主要分析和中期分析后才揭盲。

本次OS分析的截止日期为2018年4月13日，中位随访时间为44.8个月，60%的数据成熟（521例患者中，310例患者死亡）。哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组分别有201例和109例患者死亡，两组的mOS分别为34.9 vs 28.0个月，HR 0.81；95%CI：0.64-1.03；P=0.09，见图1A。预计的3年OS率，两组分别为50%和41%。

在既定的亚组患者中进行了OS分析，见图1B。根据3个既定的分层因素进行亚组分析。在410例对既往内分泌治疗敏感的患者中，接受哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群治疗的mOS分别为39.7 vs 29.7个月，HR 0.72；95%CI：0.55-0.94，见图1B和2A；111例未记录到对既往内分泌治疗敏感的患者，mOS分别为20.2 vs 26.2个月，HR 1.14；95%CI：0.71-1.84；P=0.12。本次更新的PFS分析结果显示，内分泌治疗敏感患者，哌柏西利联合氟维司群组对比安慰剂联合氟维司群，PFS延长7.8个月，HR 0.46；而内分泌耐药患者中，PFS仅延长2.3个月。 

在311例合并内脏转移的患者中，两组的mOS分别为27.6 vs 24.7个月，HR 0.85；95%CI 0.64-1.13，见图1B。在210例未合并内脏转移的患者中，mOS分别为46.9 vs 35.4个月，HR 0.69；95%CI：0.46-1.04；P=0.44，见图1B。在413例绝经后患者中，两组的mOS分别为34.8 vs 27.1个月，HR 0.73（95%CI：0.57-0.95），见图1B。在108例绝经前和围绝经期患者中，两组的mOS均为38个月，HR 1.07；95%CI：0.61-1.86；P=0.25，见图1B。根据ctDNA中ESR1和PI3K突变状态探索性分析OS。基线合并ESR1突变的患者对比基线未合并ESR1突变的患者，两组的OS绝对差值不同，分别为11和4.7个月。此外，在基线合并PI3K突变和未合并突变的患者中，也观察到相似的现象，OS绝对差值分别为6.4和5.8个月，见图1B。

图1. 总体人群的OS和OS亚组分析

图2. 根据患者既往内分泌治疗的敏感性进行对比

研究药物治疗时长：哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组的中位治疗周期数分别为12个和5个。预计24个月仍在接受研究药物治疗的患者比例，两组分别为23%和10%；36个月时分别为14%和5%，见图3。截至本次分析时，两组分别有35例（10%）和6例（3%）患者接受治疗。

图3. 随机至接受研究药物治疗的时间

进展后治疗：在ITT人群中，结束研究干预后，389例（75%）患者结束后续治疗。哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组后续的中位治疗线数分别为2和3线。除后续的CDK4/6抑制剂治疗外，两组后续治疗的类型相似，两组均有接近40%的患者在研究药物进展后，立即接受了内分泌为基础的治疗。尽管研究方案不允许交叉，但在进展后，两组分别有4%和16%的患者接受了后续的CDK4/6抑制剂治疗，见表1。

表1. 两组患者的后续系统性治疗

至后续治疗时间：探索性分析随机至进展后的后一线治疗的时间，哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组分别为18.8和14.1个月，HR 0.68；95%CI：0.56-0.84；P<0.0001。随机至第一次接受化疗的时间，两组分别为17.6和8.8个月，HR 0.58；95%CI：0.47-0.73；P<0.001。

尽管本次分析的OS结果未满足既定的统计学差异，但哌柏西利联合氟维司群用于既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，可以带来6.9个月的OS绝对延长。这与哌柏西利联合氟维司群治疗显著延长的PFS结果相符。在既往内分泌治疗敏感的人群中，这一人群占研究人群的大多数，观察到OS有10个月的延长。