周彩存

主任、教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
国际肺癌研究联合会（IASLC）教育委员会委员
国际肺癌研究联合会（IASLC）控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员 

               

胡毅

教授

中国人民解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业负责人
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科主任
主任医师、教授、博士生导师
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会  主任委员
北京乳腺病防治学会对外合作部主任及国际医疗与合作专业委员会  
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会  主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫和靶向治疗专业委员会  副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会  副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟  副理事长
中华医学会肿瘤分会  委员
中华医学生物免疫学会  常务理事
国家自然科学基金委员会评审专家
承担及参与国家、军队、省部级课题

               

王长利

教授

天津医科大学肿瘤医院副院长
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
天津市肺癌诊治中心主任

               

艾星浩

教授

上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师
                   

艾星浩：阿来替尼在中国获得一线治疗适应症的时间仅比美国晚了9个月，您作为ALESIA试验的主要负责人，能给我们讲讲阿来替尼在中国快速获批背后的故事吗？

周彩存教授：阿来替尼在美国的上市时间是2017年11月7日，短短的九个月，就迎来在中国的上市。这主要归因于国家层面的有利政策。根据这些年CDE或者原来的CFDA颁布的药品临床研究以及上市的规定，阿来替尼符合快速上市的标准。阿来替尼之所以符合快速上市的标准主要有以下三点：

1. 阿来替尼临床研究数据相当好。PFS超越了一代的靶向药克唑替尼，划时代的达到了34.8个月。不仅疗效好，药物的安全性也好。除此之外，肺癌容易发生脑转移，但阿来替尼在血脑屏障有较高的通过率，它对脑转移的疗效，并不会因为血脑屏障的存在而产生差异。高血脑屏障通过率，虽不是达到快速上市标准的主要条件，但与药物本身的疗效和安全性的优势数据相加，就克服了现有的ALK抑制剂靶向药物的不足之处，在临床的治疗中，阿来替尼完全可以取而代之。

2. ALEX研究中国人数据与白种人一致。中国（包括台湾地区）共有四十余名病人参与ALEX研究，将阿来替尼应用于ALK阳性病人的一线治疗之后，中国人的疗效跟非中国人或者白种人的数据完全一样，安全性也非常好。

3. 专家意见的支持。不仅包括CFDA在内的国内专家非常支持，要求尽早在国内上市，在进行正式申报前，国外的专家和罗氏的高层也对这个药物快速上市的可行性进行反复研讨，大家都觉得应该快速上市。

那么，阿来替尼快速上市是否会存在风险？阿来替尼快速上市并不存在风险。因为ALEX研究是个III期临床研究，在去年五月底，由于并没有在临床研究中观察到病人出现严重的不良反应，安全性得到有效证实，所以，已经提前结束了研究，因此，快速上市并不存在风险。由于这个药的快速上市，病人不用再费尽周折从多种渠道买药，不用受更多的辛苦，不用担心药物的安全性得不到保障。作为专家，我们感谢国家发展政策，指导新药快速引进，用于患者治疗。   

艾星浩：ALEX研究数据显示Alectinib组患者的mPFS可以达到34.8个月，您觉得这次ALEX研究能够取得如此长的PFS的原因有哪些？

胡毅教授：阿来替尼之所以能使得患者的PFS达到划时代的延长，主要来源于阿来替尼临床研究设计之初的优越性。

阿来替尼的设计，是在克唑替尼临床试验设计的基础上进行了改进，其一，优化了ALK激酶结构域的结合性；其二，增加了靶向激酶的选择性；其三，对药物代谢动力学进行了充分改善。所以，阿来替尼相比其它一代的ALK抑制剂，有更高的ALK通路选择性，或者说它专为ALK通路进行选择。因此，阿来替尼对于ALK的结合性也会更好，其主要表现在剂量窗非常宽，以及结合的活性也非常高。从现在一线使用的ALK抑制剂的IC50值来看，阿来替尼都更具优势。而且，相比目前一线常用的克唑替尼来说，阿来替尼针对ALK通路所能覆盖的突变位点更加广泛，从而可以解决克唑替尼耐药后所发生的二次突变的情况，因此，阿来替尼也可以作为二线药物来使用。

此外，值得让人惊喜的是阿来替尼对二次突变，会有些许提前抑制的作用，因此，它能延缓耐药的发生，这也是它的PFS更长的原因之一。之前，在周彩存教授的研究解读之中，也谈到过阿来替尼不论是在疗效、安全性还是血脑屏障通透性，都明显优于克唑替尼，使得药物在患者脑脊液中也能维持活性的稳定，从而可以对脑转移形成较好的控制，所以综合这几项因素来看，阿来替尼能够在一线产生34.8个月这样一个非常卓越的PFS结果并不奇怪。不过，这个数据还并不成熟，我们将会继续追踪及持续的跟进。 

艾星浩：由您牵头的EVAN研究数据结果非常鼓舞人心，对于EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，厄洛替尼术后TKI的辅助治疗已获得巨大进步。那么请您为我们预测一下ALK 阳性非小细胞肺癌患者在辅助治疗方面的前景？

王长利教授：术后辅助靶向治疗一直是大家很关注的话题，从去年开始由吴院长的ADJUVANT研究得到阳性结果。去年WCLC大会公布的EVAN研究结果与ADJUVANT相互印证。不过，是否在辅助治疗时，使用靶向治疗，还需要对人群进行选择。主要依据点：1. 必须是ALK通路有突变；2. 最好选择IIIA期的患者。只有这样，才可能在临床研究中，出现阳性的结果。对于早期的患者进行靶向辅助治疗，会面临更多的风险和挑战。 

艾星浩：现在，ALEX目前没有成熟的OS，但是一代的药物已经有4年的成熟OS，您会如何看待，会影响您一线治疗的选择吗？

王长利教授：从几位专家提到的研究结果来看，阿来替尼毕竟是一个单药，34.8个月的PFS是我们以往没见到的。可以说，迄今为止，这个数据是所有靶向治疗中最好的。当然，还有其它将其作为一线治疗的因素，不过，仅仅从有效性看显然优先选择；

周彩存教授：我完全同意王教授的意见。若把阿来替尼放在二线，它的PFS实际只有20个月，20个月比34.8个月，整整少了一年多。而且，阿来替尼一线用完后，不用克唑替尼，患者减少了暴露机会，增加了安全性，所以这一点也强烈告诉我们应该把阿来替尼放到前面去。

除此之外，还有一个考虑就是脑转移的控制方面，若把克唑替尼作为一线用完后，患者脑转移控制不好，出现脑膜转移、腰椎截瘫等，很可能就去世了，而若一线使用阿来替尼，病人就会活更长。当然，现在还没有成熟的针对阿来替尼的人群筛选数据，不过，把好药放到前面去，以减少患者暴露和因为脑转移的死亡，绝对是正确的选择；

胡毅教授：我完全同意两位的意见。我认为在真实世界中，患者病情能够得到快速缓解、生活质量能够得到保障是非常重要的，因为只有这样，病人才能有非常好的PFS情况，甚至会影响到最终的OS。如果病人在一线治疗中没有使用好药，而有很好的生活质量，他有可能没有机会再进行所谓的二线治疗，更何况二线这样序贯数据还不如一线PFS的结果，是非常残酷的。因此，把好药用到一线这样的决定，无论从对病人的关注，还是从现有临床研究的结果，都能得到有力支持。