Abstract 4007：Ⅲ期胃癌根治术后S-1联合多西他赛对比S-1单药的随机对照Ⅲ期研究（JACCRO GC-07 研究）

背景：虽然S-1术后辅助化疗是亚洲地区行根治性切除的pStageⅡ/III型胃癌的标准治疗，然而pStageⅢ型胃癌的治疗效果尚不令人满意。术后S1/多西他赛已成为新标准术后辅助化疗的候选方案之一。

方法：JACCRO GC-7是一项由138家日本机构参加，旨在探讨S1/多西他赛做为术后辅助化疗效果的随机对照试验。pStageⅢ型胃癌患者接受D2胃癌根治术后入组，随机分为S-1/多西他赛组（先给予S-1，80~120mg/天，1~14天，休息7天；随后给予6周期多西他赛40 mg/m2d1 + S-1，S1用药剂量同前；之后再给予S-1 80~120mg/天，1~28天，6周重复，共4周期）或对照组（8周期S-1，80~120 mg/d，给药4周，休2周）。随机入组分层因素包括医疗中心、疾病分期（IIIA、IIIB或IIIC）和组织学类型（分化或未分化），设计在主要研究终点S1联合多西他赛组3年RFS中检测到7%的增加（HR 0.78，双面α=0.05，β=0.2）计算得出样本大小为1100例。本研究的次要终点为OS、TTF和安全性。

结果：在本研究例行的第二次中期分析中，S-1/多西紫杉醇组3年 RFS明显优于S1组（65.9% vs. 49.6%; HR 0.632，99%CI：0.400~0.998，p=0.0007），独立数据和安全监测委员会建议结束研究。S-1和多西紫杉醇能够抑制包括血、淋巴和腹膜转移在内所有类型的复发。尽管3级以上包括白细胞减少症、厌食症、口腔炎，以及贫血等不良事件发生率较高，总体来说术后S1/多西他赛方案安全且易管理的。

结论： S-1/多西他赛可被推荐作为pStageⅢ型胃癌行D2根治术后一种新的标准辅助化疗方案。

点评： 

JACCRO GC-07 研究是一项对比S-1联合多西他赛和S-1单药作为病理分期为III期胃癌行D2根治术后辅助化疗的随机、III期临床试验。研究结果显示：S-1联合多西他赛在III期胃癌行D2根治术后辅助化疗的3年RFS明显优于S-1单药化疗，OS结果尚未见报道，其主要临床意义在于明确了多西他赛相关的联合化疗在于胃癌辅助化疗的作用，并为S-1联合多西他赛做为III期胃癌患者D2术后辅助化疗提供了证据。

一、      东亚胃癌D2术后辅助化疗。

目前对于可行根治性切除的胃癌，东亚，欧洲以及美洲之间仍存在明确的差异，分别推崇手术联合术后辅助化疗，围手术期化疗+手术，围手术期放化疗+手术的治疗模式。但是，胃癌D2根治术已经逐渐为世界所认可并接受(1)。而东亚地区的胃癌D2术后辅助化疗的循证医学证据主要源自于2007年的ACTS-GC研究以及2012年的CLASSIC研究。

ACTS-GC的研究首次证实D2根治术后S-1口服1年可以较单纯D2根治术显著延长Ⅱ~Ⅲ期胃癌的RFS和OS(2)。2011年的更新报道显示，化疗组和单纯手术组5年RFS分别是65.4%和53.1%；5年OS分别是71.7%和61.1%。S-1降低了33%的死亡风险（HR = 0.67；95% CI: 0.54~0.83）。但是亚组分析结果显示，S-1单药不能给Ⅲ期的患者带来生存获益(3)。

CLASSIC研究则提示，D2根治术后卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX方案）可较单纯D2根治术显著延长DFS和OS(4)。2014年的更新报道显示辅助化疗组和手术组的5年DFS分别是68%和53%；5年OS分别是78%和69%，并且亚组分析显示Ⅱ~ⅢB的患者DFS均可获益(5)。

而在2018年的一篇多中心回顾性研究发现，对比S-1单药口服化疗，XELOX对于IIIB以及IIIC期患者的效果更佳(6)。而JACCRO GC-07 研究是第一个报道S-1相关的双药方案对于III期胃癌行D2根治术后对比S-1单药获益，随着随访的深入，OS数据的公布，极可能让S-1联合多西他赛成为III期胃癌行D2根治术后的标准治疗模式。

于此同时，仍有多个胃癌术后辅助化疗方案相关3期临床研究正在进行中，包括中国的RESOLVE研究以及CAPITAL研究等，结果值得期待。

二、      多西他赛在胃癌辅助化疗中的地位的奠定

    多西他赛在胃癌化疗中的地位一直较为尴尬。包括日本的III期临床试验START在内的多项研究均表明，多西他赛联合方案化疗可以改善晚期胃癌患者的预后。而在去年ASCO会议公布的FLOT4研究证实了紫杉类药物为基础的围手术期化疗方案（多西他赛＋奥沙利铂＋四氢叶酸＋5-氟尿嘧啶）在可切除局部进展期胃癌（≥cT2和/或cN﹢）患者中，与ECF/ECX相比，达到延长PFS（30月对18月，HR 0.77，P＝0.004）和OS（50月对35月，HR 0.77，P＝0.012）的疗效(7)。然而多西他赛在东亚地区作为胃癌术后辅助化疗的联合用药却一直未取得相关突破。

早在2007年ACTS-GC结果公布以来，S-1联合其他药物如紫杉类药物的辅助化疗的价值一直受到关注。日本SAMIT研究结探索了氟尿嘧啶联合紫杉醇的方案在胃癌辅助治疗中的价值，但在2013年的ASCO会议上公布的结果显示该联合方案并没有改善无病生存期。直到JACCRO GC-07 研究结果显示，S-1联合多西他赛显著改善III期胃癌行D2根治术患者的预后，从而肯定了多西他赛对于胃癌辅助化疗的作用，奠定了多西他赛在胃癌化疗中的江湖地位。

三、      JACCRO GC-07值得思考的问题

JACCRO GC-07的研究结果振奋人心，使得一直停滞不前的胃癌术后辅助化疗取得了新的突破。但是该研究仍有一些问题值得我们思考并有待于进一步研究数据的公布以加以证实。第一，JACCRO GC-07目前公布的是3年的RFS，随着随访的继续，将进一步提供给我们OS的数据。总所周知，辅助治疗的最佳研究终点是OS，只有真正的OS获益才能体现出化疗方案的改进。第二，研究尚未公布进一步的IIIA与IIIB或IIIC期亚组的RFS有无差异，以及两组局部及区域淋巴结的复发情况有无差异。如果JACCRO GC-07研究仍然有较高的局部区域复发率，术前新辅助化疗以及术后放疗对于局部晚期胃癌D2根治术的作用则将在东亚地区重新受到重视。第三，JACCRO GC-07研究中两组的用药时间长达47-48周，时间较CLASSIC研究中的XELOX方案仅需24周相比，没有优势。如何做到胃癌术后辅助化疗的减法，将会是下一步研究的热点。而且，S-1的适用人群仅限于亚洲人群，因此该联合方案的适用范围可能将存在明显的地域限制。

综上所述，2018年ASCO会议公布的JACCRO GC-07研究显示了S-1联合多西他赛在III期胃癌行D2根治术后辅助化疗的3年RFS明显优于S-1单药化疗。虽然存在诸多问题，但是它仍然为多西他赛奠定了胃癌辅助化疗的地位，并提示了对于局部晚期的胃癌患者术后的S-1联合其他药物化疗的可行性。同时，让我们共同期待最终的随访结果，相信它有望改变目前的指南。

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