解读研究：（ABS9005）一项比较吉非替尼单药（G）和吉非替尼联合卡铂、培美曲塞（GCP）一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究（NEJ009）

背景：虽然EGFR-TKI已成一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准方案，但在一项II期临床试验（NEJ005）中，却显示吉非替尼（G）、卡铂（C）和培美曲塞（P）三药联合方案效果更佳。NEJ009研究是一项开放标签，随机III期临床试验，旨在评价GCP方案相对于吉非替尼（G）单药在无进展生存期（PFS）、PFS2以及总生存期（OS）中的有效性和安全性。

方法：新确诊的Ⅲ、IV期或复发NSCLC伴有EGFR突变（第19外显子缺失或第21外显子L858R）的患者按照1:1比例随机分配到G药组（每日250 mg口服）或GCP组（G药250mg口服，C药AUC 5，加P药500 mg/m2，每3周一个疗程）。主要终点指标包括PFS、PFS2、总生存期（OS），按照预先计划的门控方法续贯分析；次要终点包括客观缓解率，安全性评价和生活质量。

结果：2017年9月，观察到预设所需的PFS2事件数。ITT数据集包括344名患者，两组患者基线特征均衡。虽然GCP相对于G单药表现出更好的PFS，但在PFS2在两组之间没有差异（表1）。额外的OS（G药组101事件数，GCP组83事件数）分析显示GCP组患者的中位生存时间显著长于G单药组（52.2个月vs 38.8个月，HR：0.695，P＝0.013）。

结论：NEJ009是首个评估EGFR-TKI与含铂化疗联合治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的III期临床试验。虽然GCP方案未能证明其在PFS2中的优势，但该方案可能延长患者的总生存期。

表1、两组ITT患者分析结果

点评： 

今年ASCO上肺癌靶向治疗领域最重磅的研究之一当属NEJ009了1。这个研究能在免疫治疗的光环下崭露头角，最大的原因在于它和ARCHER 1050一起2，首次在以单药EGFR-TKI为对照组的III期随机对照试验中看到了OS的显著延长，也进一步掀开了EGFR突变型NSCLC一线优选方案的争议。这两个研究也将引领当下及未来靶向治疗领域的发展方向：1、通过联合治疗（双剑合璧）达到1+1>2的效果（NEJ009; NEJ026; JMIT; JO25567）1,3-5；2、通过迭代升级获得疗效的提升（ARCHER 1050; FLAURA; LUX Lung 7;）2,6,7。

NEJ009的研究结果非常漂亮，吉非替尼联合卡铂、培美曲塞组的ORR（84.0% vs. 67.4%）、PFS（中位值20.9 vs. 11.2个月; HR=0.494）和OS（中位值52.2 vs. 38.8个月; HR=0.695）都显著优于吉非替尼单药组（图1，改编自2018年ASCO大会幻灯片），而前两个指标在靶向治疗时代本身就是论成败的关键了。这三个结果分别代表了TKI联合化疗的核心价值：1、降低肿瘤负荷（由于没有提供time-to-response的数据，暂时无法评价是否有快速缓解的作用。但从机制上看似乎非常有可能）；2、延缓肿瘤耐药的发生；3、延长患者的总生存期。

图1、NEJ009研究的主要结果

传统观念认为EGFR基因突变是相对单一的事件，是驱动肿瘤发生发展的关键。因此单药TKI足以“一剑封喉”，在缓解率和PFS上完胜化疗。但越来越多的研究认为EGFR+晚期肺癌存在大量的共存突变（concomitant mutation; 包括其他驱动基因和乘客基因改变8。也包括原发EGFR T790M突变和其他ERBB家族基因变异【这可能是奥西替尼、达可替尼和阿法替尼疗效优于第一代TKI的机制所在】）。克隆多样性的现象在EGFR+肺癌中也相当常见9。笔者今年在《JAMA Oncology》上也发表了相关研究10，结果发现合并共存突变的患者，接受一线EGFR-TKI治疗，其ORR、PFS和OS均显著差于“纯”EGFR突变者。虽然目前还不清楚哪些共存突变可能影响TKI的疗效，但这些数据强烈提示EGFR+肺癌是一组临床及基因组学上存在明显异质性的肿瘤。如果我们把EGFR-TKI比喻为狙击枪，那么化疗可以看做是散弹枪。EGFR-TKI联合化疗，正如狙击枪联合散弹枪，既精准杀灭EGFR敏感突变克隆，也非选择性地杀灭EGFR耐药突变克隆和非EGFR突变的克隆，从而显著降低肿瘤负荷，使有效的更有效（增加缓解深度），无效的变有效（增加缓解人群），体现为ORR的提高。克隆多样性的减少和肿瘤负荷的降低，带来的好处就是减少继发耐药的种子，延缓疾病进展，体现为PFS1的延长。

虽然双剑合璧得到非常喜人的PFS1数据，但我们也要认识到TKI失败后化疗是多数患者的标准治疗（~50%）。联合治疗只是将二线挽救措施提前，代价却是一线耐药后的选择空间更小。我们看到NEJ009另一个主要终点PFS2（即联合组一线PFS或单药组一线吉非替尼PFS加上二线化疗PFS）在两组之间是没有差异的（20.9 vs. 21.1个月; HR=0.966; P=0.774）。换句话说，从PFS结果来看，1+1依然只是等于2。问题是有28%的患者在一线TKI失败后未能接受二线化疗（NEJ002）11。

从成本及毒性角度看，联合治疗必须有过硬的OS数据才能支撑其一线治疗的地位。那么吉非替尼联合化疗的OS获益到底来自哪里？从图2可以看出，由于PFS2两组没有差别，真正对OS差异有影响的是挽救治疗的生存期。按照推算，单药组PD2后的OS和联合组PD1后的OS分别为~18.1和~31.3个月。同样是挽救治疗，为何两者有如此大的差别。原因在于这个生存期包含了ITT人群里部分由于一线和/或二线耐药后快速进展未能接受进一步治疗而死亡的数据。另外，单药组PD2时PS=3-4的比例明显高于联合组PD1时候（PS=3, 14.8% vs. 8.9%; PS=4, 8.6% vs. 2.9%）。换句话说，挽救治疗时患者的基线体能状态，联合组明显优于单药组。提示TKI联合化疗更能延缓疾病进展和症状恶化，让更多的患者有机会接受后线治疗从而获得OS延长。但NEJ009的OS数据解读必须留几个心眼。首先，我们看不到挽救治疗的具体数据，两组是否均衡？其次，单药吉非替尼组，二线治疗推荐卡铂+培美曲塞，并非强制要求。但我们也看不到这部分的数据（多少比例接受培美卡铂化疗？其他治疗方案是什么？）；第三点也是大多数人容易忽略的地方，就是关于统计学的考量（图3、4）。这个研究的入组时间是2011年至2014年，初始设计的时候主要终点是OS，按HR for OS等于0.70来计算样本量。但在2016年中期分析前进行了一次修改，变为3个共同主要终点（PFS->PFS2->OS）。样本量调整按照HR for PFS等于0.70计算，所以总样本量没有改变（感觉有点投机取巧？）。分析方法是sequential hierarchical testing或者说gate-keeping method，不需进行α水平的分配（即三个终点的检验水平都是双侧0.05）。三个主要终点按预设顺序依次检验，有统计学意义就继续往下分析，直到出现没有统计学差异的终点。由于PFS2没有得到统计学差异，所以这一步耗损了所有的α水平，理论上应该停止下一个终点的分析（如若不然，会导致I类错误率膨胀）。因此，第三个主要终点OS的分析应该属于探索性的，换句话说，这个研究实际上不足以得到OS有统计学差异的结论！这个结果也生动地演示了使用这种统计学方法的风险，虽然从p值看OS似乎有统计学意义，但由于按照预先设定的检验顺序，OS这个终点被排在了前序没有统计学差异的终点（PFS2）之后，因此无法进行正式的统计。那么EGFR-TKI联合化疗能否延长OS？答案是还需要另外的研究验证。

图2、NEJ009研究PFS及OS演示

图3、NEJ009研究终点

图4、NEJ009研究统计考量

不良反应（AE）方面，毫无疑问，联合组3-4级AE的发生率明显高于吉非替尼单药组，增加的AE主要来自于化疗引起的血液学毒性。联合组的血液学毒性发生率与单纯化疗类似，化疗似乎也没有导致吉非替尼相关AE的增加。两组发生AE所致停药的比例相仿，提示AE的可控性大致相同。生活质量指标在此次ASCO大会上并未做报道。

最后，NEJ009研究同样留下来许多问题需要我们思考：1、吉非替尼联合化疗的耐药机制与单药吉非替尼是否一样？EGFR T790M突变的比例如何？2、EGFR-TKI联合化疗对脑转移的疗效如何？3、concomitant mutation能否作为选择联合治疗还是单用靶向治疗的生物标记物？4、EGFR L858R突变与EGFR exon19缺失的疗效有没有区别？5、一线奥西替尼联合化疗，能否进一步延长OS？6、一线EGFR-TKI+chemo+抗血管生成药物，能否进一步延长OS？7、除了化疗以外，EGFR-TKI与免疫治疗、多靶点酪氨酸激酶抑制剂等其他手段联合的意义如何？

总之，吉非替尼联合卡铂、培美曲塞相比单药吉非替尼显著延长PFS，进一步分析提示联合组可能提高ORR及延长OS。NEJ009研究打开了靶向联合治疗的序幕，正如一线免疫治疗一样，联合策略这把合璧的双剑无疑是势不可挡的！可以预见，未来非小细胞肺癌一线治疗的选择会越来越多，而我们需要从获益（benefit）、成本（cost）和副作用（side effects）等方面综合权衡，才能拨开迷雾，做出最优的治疗决策！

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