Abstract 1007：AZD5363联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇作为一线治疗转移性三阴乳腺癌（PAKT）：一项随机、双盲、安慰剂对照临床II期试验。

背景：PI3K/AKT信号通路经常在三阴乳腺癌（TNBC）中激活。AZD5363是一种高选择性口服的小分子AKT抑制剂。PAKT临床试验研究了AZD5363联合紫杉醇作为转移性TNBC的一线治疗方案。

方法：这是项随机双盲安慰剂对照的II期研究，招募了来自于6个国家42个地区的未经治疗的转移性TNBC的女性患者。病人被随机平均分配到紫杉醇联合AZD5363组和紫杉醇联合安慰剂组，紫杉醇90mg/m2（1,8,15天），AZD5363 (400mg BD)，（2-5,9-12,16-19天），每28天为一疗程，直到疾病进展或出现不可接受毒性。主要终点为无进展生存（PFS）。次要终点包括总生存（OS），PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组的PFS，缓解率和安全性。

结果：本研究纳入2014年5月至2017年6月间的140名患者，他们被随机分到紫杉醇+ AZD5363(n = 70)或紫杉醇+安慰剂(n = 70)组内。平均随访时间为18.2个月(95% CI,13.6 - 24.0)。在ITT人群中，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为5.9个月和4.2个月（HR 0.75; 95% CI, 0.52-1.08;单侧p = 0.06; 双侧p = 0.11），治疗组和安慰剂组的中位OS分别为19.1个月和12.6个月(HR, 0.64; 95% CI, 0.40-1.01; 单侧p = 0.02; 双侧p = 0.04)。PIK3CA/AKT1/PTEN亚组分析将于会议上进行展示。最常见的3级或更糟糕的不良事件是腹泻(AZD5363组患者的12%(8/68)及安慰剂组的1%(1/70))、感染(4% vs 1%),中性粒细胞减少(3% vs 3%)、皮疹(4% vs 0)和疲劳(4% vs 0)。

结论:该研究达到了主要临床终点。AZD5363联合紫杉醇在转移性TNBC中可显著延长PFS和OS，但仍需进一步研究。临床试验信息:NCT02423603。

点评： 

PAKT研究是一项对比AZD5363联合紫杉醇和安慰剂联合紫杉醇作为转移性三阴乳腺癌（TNBC）的随机、双盲、安慰剂对照、II期临床试验。三阴乳腺癌是一种侵袭性强，临床预后差的乳腺癌种类，其一线治疗通常选择以紫杉醇为主的化疗，而化疗的客观缓解率往往较低。PAKT研究结果为我们展示了新型AKT抑制剂的联用为转移性三阴乳腺癌治疗带来新的可能。在ITT人群中，AZD5363组患者PFS及OS均显著优于安慰剂组。这表明作为AKT抑制剂的新药AZD5363联合紫杉醇，为转移性三阴乳腺癌的更好的预后提供了新的方向。

一、PAKT研究思路及基础

AZD5363是一个研发已久的靶向药物。其主要机制是抑制AKT1/2/3的激酶活性[1]。2015年开展了一项AZD5363联合紫杉醇治疗进展乳腺癌的I-II期临床试验（BEEH），该试验主要考虑紫杉醇作为转移性乳腺癌常规用药，而AZD5363有紫杉醇增敏的效果[2]，虽然该试验只是探索了AZD5363联合紫杉醇的最高剂量和副作用，但其思路为后来的研究指明的方向。2017年AZD5363首次尝试治疗AKT1基因E17K和Q79K突变患者，虽然只入组了58名多种癌症的患者，但这群患者均为5线方案治疗后进展的患者，结果显示总的有效率为25%，无疾病进展生存时间为5.5-6.6月，这对于晚期进展肿瘤的治疗已取得令人满意的成绩。此外入组的患者包含多名激素受体阳性和三阴的乳腺癌患者，结果均显示有效。副作用方面，最常见的严重不良反应是：高血糖（24%）、腹泻（17%）以及皮疹（15.5%），总体药物安全性可控。这为AZD5363在晚期乳腺癌治疗提供了依据[3, 4]。2018年5月AZD5363治疗晚期实体肿瘤的临床试验结果出炉。该研究的目的是评估AZD5363的安全性，耐受性和药代动力学，评估其初步的临床效果。研究发现AZD5363在PIK3CA突变乳腺癌和妇科肿瘤中使用推荐Ⅱ期剂量（480mg bid，4/7间断），分别有46%和56%的患者出现肿瘤缩小，RECIST反应分别仅为4%和8%，因此研究认为AZD5363耐受性良好且对肿瘤具有稳定的控制效果。但是AZD5363单药使用的客观有效率偏低，提示我们需要探索与其他药物联合使用[5]。因此，PAKT研究总结既往研究经验，在转移性TNBC中取得可喜结果，为转移性TNBC的治疗提供了新的策略及方向。

二、选择AZD5363联合紫杉醇治疗的优势

AKT突变是肿瘤中重要的突变，在乳腺癌中也不例外。AZD5363作为针对AKT的高选择性抑制剂，虽然单药使用客观缓解率有限，但既往研究显示其对于乳腺癌仍具有一定有效率。同时紫杉醇是治疗乳腺癌极其重要的化疗药物，尤其是转移性三阴乳腺癌。研究表明AZD5363对于紫杉醇有增敏效果，能够再治疗同时加强紫杉醇的效果，这也是选择AZD5363与紫杉醇联用的高明之处。作为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验，AZD5363是一种方便快捷的口服药物，最常见的不良反应为腹泻，总体来说安全可控，使得试验完成率高，中位随访时间达到18.2月，保证了结果的可靠性。此外，PIK3CA与AKT有着重要的联系，往往在肿瘤中会发生突变，而AZD5363针对突变的PIK3CA有着更加显著的疗效[5]，同时PIK3CA突变在乳腺癌比较常见，可以通过血液和实体瘤样本可以测得，这样可以更加发挥靶向药物“精确打击”的特点，因此PAKT研究还将探索PIK3CA突变与治疗效果的关系。我们期待通过PAKT后续的基因突变亚组与疗效的数据报道。

三、AKT抑制剂联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌的意义

有趣的是，以ipatasertib为主角的临床试验也在如火如荼的进行中。同样属于高选择性的AKT抑制剂，ipatasertib也靶向作用于AKT1/2/3。2018 ASCO公布了ipatasertib联合紫杉醇一线治疗局部晚期/晚期三阴性乳腺癌的II期临床试验（LOTUS试验）的OS数据结果。而在去年的公布的PFS数据中就可以看出其相较于安慰剂组具有显著优势（9个月vs. 4.9个月，HR,0.44 ;95% CI, 0.20–0.99）[6]，而ipatasertib联合紫杉醇组中位OS也显著优于安慰剂对照组（23.1个月（18.6-28.1）vs. 18.4个月（15.1-29.1））。两种AKT抑制剂联合紫杉醇临床试验，药物的靶向性、整体试验设计、治疗效果、药物不良反应等方面非常接近。甚至从PFS和OS来看，ipatasertib似乎具有更好的疗效，但是两者均属于II期临床试验，我们更加期待两者在III期临床试验中的表现。

不论如何，AKT抑制剂联合紫杉醇作为晚期TNBC一线治疗中已展现出相当的潜力，这对于目前临床上TNBC治疗上的捉襟见肘无疑注入一剂强心剂，随着未来AKT抑制剂治疗研究结果的陆续公布，有望为TNBC的治疗提供更切实有效的指南和治疗方案。

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