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转移性黑色素瘤经PD-1疗法达到完全缓解后是否可停药?

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2021-10-19   来源 : VIP说

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PD-1的停药时间一直是热点问题,国内外的指南推荐:一旦PD-1抗体起效,使用时间是2年;而根治性治疗(如手术、同步放化疗等)之后,PD-1抗体用作巩固治疗/辅助治疗的使用时间是1年。但目前并没有准确的衡量指标,还都停留在探索阶段。无论从治疗效果、不良反应管理还是经济等角度,科学的用药时间和停药时间都是我们亟待解决的问题。


文章发表于美国《临床肿瘤学杂志》(JCO,Journal of clinical oncology)影响因子=28.245


Michael A. Davies MD, PhD


德克萨斯大学MD安德森癌症中心黑色素瘤科室主任Michael A. Davies博士近日再次谈起PD-1停药时间:针对经PD-1治疗的黑色素瘤患者,在达到CR(完全缓解:所有靶病灶消失,无新病灶出现,且肿瘤标志物正常,至少维持4周)的情况下是否可停药的问题进行深入剖析。


1
初探踪迹:PD-1免疫治疗黑色素瘤,可以持续获益


在过去十年,转移性黑色素瘤患者的长期生存时间显著提高。基于使用高剂量白介素-2(HD IL2)和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合治疗的临床研究,黑色素瘤成为首个证明可在IV期肿瘤患者长程使用免疫疗法的疾病。尽管HD IL2和伊匹木单抗的治疗在3个月或更短的时间内已完成,患者仍可以实现持久的生存获益,这证明了在积极的治疗停止后,免疫治疗的临床获益仍能“经年累月”。但HD IL2和伊匹木单抗疗法有显著的严重不良反应发生率,同时缓解率<20%。


而PD-1免疫疗法的发展则是巨大的突破:帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在初治IV期黑色素瘤临床研究均报道了接近40%的缓解率同时严重不良反应发生率更低。近期报道证实,大部分患者在治疗开始后5年仍在持续起效。与HD IL2和伊匹木单抗疗法的短程治疗不同的是,PD-1单抗的使用时间长达2年(此为用于注册研究的治疗时长)。


越来越多PD-1停用后持续获益的证据及近期的研究表明,对于某些患者,更短的疗程也许是更恰当的选择。



2
再寻典据:达到CR停药复发后,再次使用PD-1继续有效


KEYNOTE-001研究报道,转移性黑色素瘤患者经帕博利珠单抗早期治疗达到CR后停药复发,继续用药仍起效的数据。研究最初并未限定特定的治疗时长,后方案修订允许:在治疗>6个月同时在确认CR之后再行至少两个疗程治疗的患者可自行选择停药。


结果显示:

  • 655人中105人获得CR,其中67人选择停药随后进行观察,这些患者接受了中位24个月的治疗,大多数人至少接受12个月治疗;

  • 最小随访时间5年的随访数据显示,67人中的61人(91%)仍无复发;

  • 4例CR患者中的2例停药复发后再次使用帕博利珠单抗是有效的;


另一项KEYNOTE-006研究也提供了PD-1停药后持久获益的证据。患者接受2年帕博利珠单抗治疗,五年分析结果显示:

  • 103名完成2年疗程的患者5年无进展生存率(PFS率)达到78.4%,总生存率达到95.9%;

  • 85.4%达到CR,82.3%达到部分缓解(PR);

  • 5例CR患者中的4例停药复发后再次使用帕博利珠单抗是有效的;


基于这两项研究结果发现,在CR患者停药和复发后再使用PD-1是有效的。治疗时间对未来的复发风险的影响如何?近期比利时Jansen教授等人研究发现,在117例CR患者种,观察到治疗<6个月停药者复发风险明显高于治疗>6个月停药者。



3
抽丝剥茧:达到CR停药相关问题仍需前瞻性观察


以上数据支持大部分经PD-1治疗达到CR的转移性黑色素瘤患者可以在停药后获得较好的结果,那是说达到CR就可以停药了吗?这些数据在提供线索的同事也提示判断停药的标准仍待发展,这些研究中的CR患者毕竟人数太少,需要进一步的研究。


除了幸运的获得了CR的患者,PR患者和病理学完全缓解的患者是否也可以在停药后获得长期的疗效?KEYNOTE-006研究中获得PR的患者,以及新辅助免疫治疗黑色素瘤获得病理完全缓解,而非影像学CR的患者即使没有获得影像学的CR也可能实现远期无复发。


尽管仍不清楚更长程的治疗是否有额外的获益,从研究中的个体患者数据来看,更短疗程达到CR(越早起到治疗效果),可以获得更持久的获益。这在针对非小细胞肺癌患者的前瞻、随机、对照探讨PD-1抗体停药时间的临床研究Checkmate-153中得到了验证。


关于停药相关问题,未来我们还需要在哪些方面继续探索呢?

  • 开展对CR患者的前瞻性随机停药研究;

  • 对现有数据和生物样本的进一步分析;

  • 分析基线因素是否影响后续复发风险;

  • 确定通过分析循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA的血液中检出的微小残留病灶(在其他瘤种中证实有价值)是否可预测达到CR的黑色素瘤患者的复发风险;

  • 明确免疫相关的不良事件(通常导致停药)与更好预后的关系,并继续寻找免疫激活生物标记物,从而安全地终止治疗;


现有数据支持,对于CR后复发的患者,再次使用PD-1治疗是有效的,但并非所有患者都会有疗效。尽管在每个队列中都报道了缓解率,但目前还没有能预测初治治疗患者缓解情况的因素(血清乳酸脱氢酶、肿瘤负荷、PD-L1表达)。


也许最重要的是,在复发时获得生物样本,以确定预测性的分子或免疫特征是否能够被识别和标靶,才有望最大化改善预后。



4
要而言之


  • 综上所述,大部分使用PD-1治疗转移性黑色素瘤达到CR的患者停止治疗后,长期预后良好,疗效可持续数年,但仍有可能复发。

  • 由于目前缺乏前瞻性试验数据,关于治疗终止(治疗6至12个月后)带来的潜在风险和获益达到CR的患者需继续用药直到获得确定的CR。

  • 免疫治疗在黑色素瘤领域中的应用已经取得了很大的进展,但未来仍还有很多新问题值得进一步探索,来不断优化患者的预后管理。


参考文献

1. Michael A. Davies. Is It Safe to Stop Anti–PD-1 Immunotherapy in Patients With Metastatic Melanoma Who Achieve a Complete Response? Journal of Clinical Oncology. February 25,2020.DOI https://doi.org/10.1200/JCO.20.00136


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