注册 | 登录 | 充值

PD-1检查点抑制剂在动物体内如何分布?

NO.1

2021-10-19   来源 : VIP说

1360 0


免疫检查点的单抗已成为治疗肿瘤的主要手段之一,但单克隆抗体药物相比化疗或靶向药物的分子量比大,药代动力学上有很大差异,例如单抗大部分聚集在血液和细胞外液中,很难全部分布到组织中去。抗体一般分布到组织的只有5-10%,进入脑的只有1%,而分布到肿瘤组织中的大概占10-30%。

抗体的分布与分子量大小、形状、电荷以及对抗原的亲和力以及与FcRn受体亲和力有关,是决定药效因素之一。

下面我们一起来看看不同PD-1抑制剂在试验动物体内分布情况。


物体内分布情况


帕博利珠单抗(Pembrolizumab)


研究用89Zr标记抗PD-1抗体Pembrolizumab,并通过PET显像评估Pembrolizumab在小鼠和大鼠体内的药代动力学、生物分布及剂量积累。结果表明,该示踪剂血液循环稳定,在肝脏和脾脏的累积剂量最大。小鼠和大鼠模型结果显示89Zr-Df-Pembrolizumab在这2模型中具有相似的生物分布和药代动力学。


在人源化的小鼠模型中,该示踪剂能与活化的唾液腺浸润性T细胞特异性结合,成功观察到T细胞渗透到唾液和泪腺中情况。


因为先前一些研究表明移植的免疫细胞会浸润到PBL小鼠的唾液腺和泪腺,因此该研究的PD-1表达T细胞定位在PBL小鼠的唾液腺证明PD-1示踪剂对体内表达PD-1的T细胞成像是有效的。

总体从动物试验中看到:Pembrolizumab主要分布在血液、脾、肝、肾、肺、心骨、皮肤、宫颈;分布较少的组织:前列腺、胃、肠、脑、肌肉。

纳武单抗(Nivolumab)


A. 正常健康猕猴NHPs模型
研究使用89Zr-Nivolumab作为示踪剂,共同注射过量1 mg /kg和3 mg / kg剂量的未标记的Nivolumab可阻断脾脏对示踪剂的摄取。在所有研究中,示踪剂在其他器官的分布与抗体的排泄途径一致,主要通过肝脏清除。

Nivolumab主要分布在脾、肝、肾、脊柱、胃、甲状腺,分布较少的组织主要指在第五天时组织分布量会急剧减少,主要为:肺、脑、肌肉、心脏


B. 人源化小鼠A549肺癌模型
研究使用89Zr-Df-nivolumab示踪剂来探索人源化小鼠肺癌模型中的PD-1表达的肿瘤浸润T细胞的生物分布。示踪剂在循环中保持相对稳定。在NGS和PBL小鼠中,示踪剂在肾脏和肌肉组织间的摄取相似。

在肝脏中,NSG小鼠表现出更高的积累,可能是由于脱靶积累和抗体代谢引起的。在最后一次成像后,提取选定的器官和组织以进一步的进行离体研究生物分布评估。与PET结果类似,体外生物分布研究揭示肿瘤和唾液腺摄取之间的关键差异,另外NSG小鼠的骨和脾脏摄取较高,这个在PET结果中没有明显显现。

和Pembrolizumab研究类似,示踪剂在PBL小鼠的唾液腺中积累,可能因为GvHD和其他自身免疫性疾病原因将T细胞转运到唾液腺。


研究证明了人源化的小鼠模型可能在未来癌症的免疫治疗研究和开发中发挥重要作用。


卡瑞利珠单抗



暂未搜索到文献,数据来源中山大学附属肿瘤医院李苏老师讲课视频。


替雷利珠单抗



暂未搜索到文献,数据来源中山大学附属肿瘤医院李苏老师讲课视频。


特瑞普利单抗


和前面K药和O药不同,特瑞普利单抗使用的是放射性核素99mTc(纳米抗体)标记,探索99mTc-JS001在S180肉瘤异种移植KM小鼠和原位BGC823胃癌肿瘤小鼠模型中的生物分布。




结 



综上我们可以看到在以上PD-1抑制剂中,试验动物体内抗体分布多的组织主要是肝脏、肾脏、脾脏、肺等,分布少的组织主要为大脑、肌肉和肠道等。不同的PD-1抑制剂在分布上存在组织器官差异。

除了纳武单抗还在正常猕猴上进行试验,其他单抗都是使用示踪剂在鼠类上进行研究的。在啮齿动物模型中的抗体生物分布与在人体中观察到的动力学差异很大,具有一定局限性。小鼠和大鼠中肝和脾的高摄取可能是预期的非特异性结合和肝胆清除的结果。


靶向PD-1抗体PET成像的临床前动物试验结果提示放射性标记的PD-1探针可能是无创、非侵入性选择有效患者的方法,但具有一定局限性,还需要在真正临床的进一步开发和验证。有兴趣可以关注下一期我们将介绍的PD-1/PD-L1抑制剂在人体组织的分布研究。
参考文献
1.   England CG, Ehlerding EB, Hernandez R, et al. PreclinicalPharmacokinetics and Biodistribution Studies of 89Zr-Labeled Pembrolizumab. JNucl Med. 2017;58(1):162‐168. doi:10.2967/jnumed.116.177857 .
2.   Cole EL, Kim J, Donnelly DJ, et al. Radiosynthesis and preclinical PETevaluation of 89Zr-nivolumab (BMS-936558) in healthy non-human primates. BioorgMed Chem. 2017;25(20):5407‐5414. doi:10.1016/j.bmc.2017.07.066.
3.   England CG, Jiang D, Ehlerding EB, et al. 89Zr-labeled nivolumab forimaging of T-cell infiltration in a humanized murine model of lung cancer. EurJ Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(1):110-120. doi:10.1007/s00259-017-3803-4.
4.   Guo X, Zhu H, Liu T, et al. Development of 99mTc-conjugated JS001antibody for in vivo mapping of PD-1 distribution in murine. Bioorg Med ChemLett. 2019;29(16):2178-2181. doi:10.1016/j.bmcl.2019.06.019.
5.   https://mp.weixin.qq.com/s/UDzM9dTfKECgNQviV46LPw.


版权声明:本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料,版权均属于医微客所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源:”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,转载仅作观点分享,版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。




发表评论

注册或登后即可发表评论

登录注册

全部评论(0)

没有更多评论了哦~

科研资讯 更多>>
  • 一文解锁 | 如何在医微客参与市..
  • 顶级三甲华西医院政策:发论文只..
  • 循环肿瘤细胞检测在胃肠道肿瘤诊..
  • 卫健委最新发布:该项考核不合格..
  • 推荐阅读 更多>>
  • PD-1长期生存数据一网打尽..
  • 免疫治疗真的会改变放疗吗?..
  • PD-1简明小综述
  • 免疫治疗能成为NSCLC脑转移患者..
  • PD-1专题

    我们提供最新鲜最全面的肿瘤资讯、医疗政策